Investigação da Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética, Farmacodinâmica e Eficácia Clínica da Danirixina Oral em Indivíduos com DPOC Sintomáticos com Limitação Leve a Moderada do Fluxo de Ar em Risco de Exacerbações

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com idade entre 40 e 70 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
• Indivíduos com histórico documentado de exacerbação(ões) de DPOC nos 12 meses anteriores à participação no estudo, atendendo a pelo menos um dos seguintes critérios: >=2 exacerbações de DPOC resultando em prescrição de antibióticos e/ou corticosteroides orais ou hospitalização ou observação prolongada em um pronto-socorro ou ambulatório hospitalar; 1 Exacerbação da DPOC resultando em prescrição de antibióticos e/ou corticosteroides orais ou hospitalização ou observação prolongada em pronto-socorro ou ambulatório e concentração plasmática de fibrinogênio na triagem >=3,5 miligramas/mililitro (mg/mL)
• Diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica sintomática com obstrução leve a moderada do fluxo aéreo (COPD-GOLD I ou II) por pelo menos 2 anos com base nas diretrizes atuais da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) ou sintomas consistentes com DPOC por pelo menos menos 2 anos
• Indivíduos com uma relação VEF1/CVF pós-broncodilatador de < 0,7 e VEF1 >=50% do valor normal previsto calculado usando a equação de referência do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III na visita 1
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela for: Sem potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou histerectomia [para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do investigador/representante do paciente histórico médico para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito]; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 miliunidades internacionais/mL (MIU/mL) e estradiol < 40 picogramas (pg)/mL (<147 picomoles /Litro [pmol/L]) é confirmatório]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) não serão incluídas no estudo.
• Peso corporal >=45 quilogramas (kg)
• Fumantes atuais e ex-fumantes com histórico de tabagismo >=10 maços/ano (1 maço/ano = 20 cigarros fumados por dia durante 1 ano ou equivalente). Ex-fumantes são definidos como aqueles que pararam de fumar por pelo menos 6 meses antes da Visita 1
• Indivíduos com histórico de sintomas respiratórios, incluindo tosse crônica e/ou hipersecreção de muco na maioria dos dias por pelo menos os 3 meses anteriores à Visita 1
• Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) <2x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina e bilirrubina <=1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%)
• Capaz de realizar testes de função pulmonar de forma confiável
• Com base em valores de QT (QTc) corrigidos únicos ou médios de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro: QTc corrigido por Fridericia (QTcF) < 450 milissegundos (ms); ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo
• Os participantes devem ter a capacidade de usar um diário eletrônico diariamente [Parte B apenas]
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de asma ou outra doença pulmonar clinicamente relevante (que não seja DPOC), por ex. sarcoidose, tuberculose, fibrose pulmonar, bronquiectasia grave ou câncer de pulmão; Indivíduo com deficiência de alfa-1-antitripsina como causa subjacente da DPOC
• Níveis de oximetria de pulso <88% (em repouso em ar ambiente) na triagem
• Menos de 14 dias se passaram desde a conclusão de um curso de antibióticos ou corticosteroides orais para uma exacerbação recente da DPOC.
• Diagnóstico de pneumonia (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada [TC] confirmada) nos últimos 3 meses antes da triagem
• Histórico ou evidência atual de doença renal clinicamente significativa, diabetes mellitus/síndrome metabólica, hipertensão ou qualquer outra anormalidade cardiovascular, neurológica, endócrina ou hematológica clinicamente significativa que não seja controlada com a terapia permitida. Significativo é definido como qualquer doença que, na opinião do Investigador, colocaria a segurança dos sujeitos em risco por meio da participação no estudo, ou que afetaria a análise de segurança ou outra análise se a doença/condição exacerbasse durante o estudo.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo
• Um teste positivo para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica sua participação
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Para locais fora dos Estados Unidos da América (EUA): uma ingestão média semanal de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de aguardente; Para locais nos EUA: ingestão média semanal de >14 drinques para homens ou >7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados de 80 graus.
• Uso atual ou esperado de inibidores da bomba de prótons ou antagonistas dos receptores H2 da histamina durante o período do estudo
• A radiografia de tórax (posteroanterior com perfil) ou tomografia computadorizada revela evidência de pneumonia ou uma anormalidade clinicamente significativa que não se acredita ser devida à presença de DPOC (dados históricos de até 1 ano podem ser usados).
• Indivíduos com contagem de neutrófilos no sangue periférico (PBN) <2x10^9/litro
• Indivíduo com histórico de cirurgia pulmonar anterior (por exemplo, lobectomia, pneumonectomia ou redução do volume pulmonar)
• Exigindo o uso de substratos orais ou injetáveis ​​de citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) com um índice terapêutico estreito