Enquête sur l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité clinique de la danirixine orale chez les sujets symptomatiques atteints de MPOC présentant une limitation légère à modérée du débit d'air à risque d'exacerbations

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de 40 à 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé
• Sujets ayant des antécédents documentés d'exacerbation(s) de la MPOC au cours des 12 mois précédant la participation à l'étude répondant à au moins l'un des critères suivants : > = 2 exacerbations de la MPOC entraînant la prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation ou une observation prolongée dans un salle d'urgence d'un hôpital ou centre de soins ambulatoires ; 1 Exacerbation de la MPOC entraînant la prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation ou une observation prolongée dans une salle d'urgence ou un centre de soins ambulatoires d'un hôpital et une concentration plasmatique de fibrinogène au dépistage >= 3,5 milligramme/millilitre (mg/mL)
• Diagnostic de maladie pulmonaire obstructive chronique symptomatique avec obstruction légère à modérée des voies respiratoires (MPOC-GOLD I ou II) depuis au moins 2 ans sur la base des directives actuelles de l'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) ou de symptômes compatibles avec la MPOC pour au moins moins 2 ans
• Sujets avec un rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,7 et VEMS > = 50 % de la valeur normale prédite calculée à l'aide de l'équation de référence de l'enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) III lors de la visite 1
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de : Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie [pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen par l'enquêteur/la personne désignée antécédents médicaux pour l'éligibilité à l'étude, tels qu'obtenus via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet] ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli unités internationales/mL (MUI/mL) et de l'œstradiol < 40 picogrammes (pg)/mL (<147 picomoles /Litre [pmol/L]) est confirmatoire]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) ne seront pas inscrites à l'étude.
• Poids corporel >= 45 kilogrammes (kg)
• Fumeurs actuels et anciens fumeurs ayant des antécédents de tabagisme de >= 10 années-paquet (1 an-paquet = 20 cigarettes fumées par jour pendant 1 an ou équivalent). Les anciens fumeurs sont définis comme ceux qui ont arrêté de fumer pendant au moins 6 mois avant la visite 1
• Sujets ayant des antécédents de symptômes respiratoires, y compris une toux chronique et/ou une hypersécrétion de mucus la plupart des jours pendant au moins les 3 mois précédant la visite 1
• Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) < 2x la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline et bilirubine <=1,5xLSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35 %)
• Capable d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire de manière fiable
• Basé sur des valeurs QT corrigées simples ou moyennes (QTc) d'ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement : QTc corrigé par Fridericia (QTcF) < 450 millisecondes (msec) ; ou QTc < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche
• Les sujets doivent avoir la capacité d'utiliser un journal électronique quotidiennement [Partie B uniquement]
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement

Critère d'exclusion:

• Diagnostic d'asthme ou d'une autre maladie pulmonaire cliniquement pertinente (autre que la MPOC), par ex. sarcoïdose, tuberculose, fibrose pulmonaire, bronchectasie sévère ou cancer du poumon ; Sujet présentant un déficit en alpha-1-antitrypsine comme cause sous-jacente de la MPOC
• Niveaux d'oxymétrie de pouls <88 % (au repos à l'air ambiant) lors du dépistage
• Moins de 14 jours se sont écoulés depuis la fin d'une cure d'antibiotiques ou de corticostéroïdes oraux pour une exacerbation récente de MPOC.
• Diagnostic de pneumonie (rx thorax ou tomodensitométrie [CT] confirmé) au cours des 3 derniers mois avant le dépistage
• Antécédents ou preuves actuelles de maladie rénale cliniquement significative, de diabète sucré/syndrome métabolique, d'hypertension ou de toute autre anomalie cardiovasculaire, neurologique, endocrinienne ou hématologique cliniquement significative qui n'est pas contrôlée par le traitement autorisé. Significatif est défini comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait la sécurité des sujets en danger par la participation à l'étude, ou qui affecterait l'analyse de sécurité ou une autre analyse si la maladie/condition s'aggravait pendant l'étude.
• Un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents de médicaments ou d'autres allergies qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indiquent leur participation
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : Pour les sites autres que les États-Unis d'Amérique (États-Unis) : une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes ou> 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux ; Pour les sites américains : une consommation hebdomadaire moyenne de >14 verres pour les hommes ou >7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Utilisation actuelle ou prévue d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine pendant la période d'étude
• La radiographie thoracique (postéro-antérieure avec profil) ou la tomodensitométrie révèlent des signes de pneumonie ou une anomalie cliniquement significative que l'on ne pense pas être due à la présence de la MPOC (des données historiques jusqu'à 1 an peuvent être utilisées).
• Sujets avec un nombre de neutrophiles dans le sang périphérique (PBN) <2x10^9/litre
• Sujet ayant des antécédents de chirurgie pulmonaire antérieure (par ex. lobectomie, pneumonectomie ou réduction du volume pulmonaire)
• Nécessitant l'utilisation de substrats oraux ou injectables du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) à index thérapeutique étroit