Studie 1: Effekt av minocyklinbehandling på läkemedelsresistenta hypertensiva patienter

Hundra sjuttiofem (175) försökspersoner som kommer att randomiseras till att få antingen Minocycline 100 mg eller 200 mg b.i.d. (två gånger om dagen). Vid baslinjen kommer försökspersonerna att genomgå blodprov (lipidpanel, högkänsligt-C-reaktivt protein, högkänsligt troponin, glukos, metabolisk profil, lipidpanel, cystatin C, albumin och flödescytometri). Perifera mononukleära blodceller kommer att isoleras och användas för att generera mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) som kommer att användas för ytterligare mekanismstudier.

Efter inskrivning av de två första patienterna och observation av en markant sänkning av blodtrycket bröts blindan och patienterna fick aktiv terapi. Eftersom dessa patienter hade hjärt-kärlsjukdom stoppades rekryteringen av säkerhetsskäl och protokolldesignen modifierades till en öppen design av dostitrering för varje deltagare med början på 50 mg/dag av minocyklin, eskalerande till 100 mg/dag och 200 mg/dag om det primära utfallsmåttet för ambulatorisk blodtrycksmätare (ABPM) =/> till 5 mmHg minskning i genomsnittlig SBP dagtid inte uppnåddes. Om patienterna svarade fullbordades deltagandet. Detta reviderade protokoll överlämnades till IRB och godkändes den 1/6/16. En interimsanalys planerades efter att 40 patienter slutfört det reviderade protokollet.

Förutom blodinsamling kommer en fysisk undersökning att genomföras och systoliskt blodtryck (BP), diastoliskt blodtryck (DBP) och pulstryck (PP) kommer att registreras. Patienterna kommer att utrustas med ett ABPM-system. Patienterna kommer att bära ABPM i 24 timmar, varefter de skickar tillbaka monitorn till forskarpersonalen. Vid detta besök kommer studieläkemedlet att delas ut och patienterna kommer att instrueras att påbörja studiemedicinen efter att ha avslutat 24-timmars ABPM-övervakningsperioden. Efter detta besök kommer patienter att uppmanas att återvända varje månad till slutet av studien vid 6 månader.

Månatliga besök (1, 2, 3, 4, 5 och 6 månaders besök) kommer att innehålla en kort fysisk undersökning och en bedömning av läkemedelsöverensstämmelse och tolerans. En matsked blod kommer att tas för flödescytometrianalys, utvalda cytokiner, markörer för tarmpermeabilitet inklusive zonulin och iPSCs isolering vid baslinjen, endast 3 och 6 månaders besök. Studieläkemedlet kommer att dispenseras och mätning av SBP, DBP, PP och andra vitala tecken kommer också att slutföras. Kontorets BP-avläsningar kommer att göras i sittande läge efter 5 minuters vila enligt Joint National Committee VII Guidelines. Vid baslinjen kommer BP att mätas vid varje arm, och armen med det högre BP kommer att användas för alla efterföljande avläsningar. Medelvärden av triplikatmåtten kommer att beräknas och användas för analys. Vid baslinjen och varje uppföljningsbesök kommer patienter att uppmanas att bära ABPM i 24 timmar. Försökspersonerna skickar tillbaka manschetten till forskarpersonalen när de är klara. ABPM kommer att utföras med en oscillometrisk Spacelabs 90207-monitor (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) med avläsningar som tas var 30:e minut på dagtid och var 60:e minut på natten. ABPM-avläsningar beräknas för, dagtid och nattetid. Patienterna kommer att utvärderas samtidigt som de följer sin vanliga dygnsaktivitet och nattliga sömnrutin. De blodtryckssänkande läkemedlen och deras doser som används vid varje besök kommer att registreras på standardiserade formulär tillsammans med alla rapporter om biverkningar som är kända för att inträffa med de använda läkemedlen (t.ex. yrsel, yrsel, synkope, etc.).

Om patienter svarar på behandlingen, enligt protokolldefinierad minskning av ABPM dagtid och/eller behovet av nedtitrering av hypertensiv terapi, kommer de att betraktas som svarspersoner, avsluta det sista besöket och slutföra studiedeltagandet. Vid det sista besöket kommer samma blodprov vid baslinjen att upprepas. När patienterna slutför de 6 månadernas behandling eller anses svara på en lägre dos, kommer de in på sitt sista besök och returnerar ABPM-monitorn, deras deltagande i prövningen kommer att betraktas som fullständigt.

En undergrupp av responders och non-responders skickades till Montreal som en del av IRB201500594 -N för att utföra ny hjärnavbildning av sympatiska centra och utföra autonoma tester.