Studio 1: Effetto del trattamento con minociclina su pazienti ipertesi resistenti ai farmaci

Centosettantacinque (175) soggetti che saranno randomizzati a ricevere Minociclina 100 mg o 200 mg b.i.d. (due volte al giorno). Al basale, i soggetti verranno sottoposti a esami del sangue (pannello lipidico, proteina C reattiva ad alta sensibilità, troponina ad alta sensibilità, glucosio, profilo metabolico, pannello lipidico, cistatina C, albumina e citometria a flusso). Le cellule mononucleate del sangue periferico saranno isolate e utilizzate per generare cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (iPSC) che saranno utilizzate per ulteriori studi sui meccanismi.

Dopo l'arruolamento dei primi due pazienti e l'osservazione di una marcata riduzione della pressione arteriosa, il cieco è stato rotto ei pazienti erano in terapia attiva. Poiché questi pazienti erano affetti da CVD, per motivi di sicurezza il reclutamento è stato interrotto e il disegno del protocollo è stato modificato in un disegno in aperto di titolazione della dose per ciascun partecipante a partire da 50 mg/giorno di minociclina, aumentando fino a 100 mg/giorno e 200 mg/giorno se la misura dell'outcome primario del monitor ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) =/> a 5 mmHg di riduzione della SBP diurna media non è stata raggiunta. Se i pazienti hanno risposto, la partecipazione è stata completata. Questo protocollo rivisto è stato ripresentato all'IRB e approvato il 6/1/16. È stata pianificata un'analisi ad interim dopo che 40 pazienti hanno completato il protocollo rivisto.

Oltre alla raccolta del sangue, verrà condotto un esame fisico e verrà registrata la pressione arteriosa sistolica (PA), la pressione arteriosa diastolica (DBP) e la pressione del polso (PP). I pazienti saranno dotati di un sistema ABPM. I pazienti indosseranno l'ABPM per 24 ore, dopodiché rispediranno il monitor al personale di ricerca. Durante questa visita, verrà somministrato il farmaco in studio e ai pazienti verrà chiesto di iniziare il farmaco in studio dopo aver completato il periodo di monitoraggio dell'ABPM di 24 ore. Dopo questa visita, ai pazienti verrà chiesto di tornare ogni mese fino alla fine dello studio a 6 mesi.

Le visite mensili (1, 2, 3, 4, 5 e 6 mesi) includeranno un breve esame fisico e una valutazione della compliance e della tolleranza ai farmaci. Verrà prelevato un cucchiaio di sangue per l'analisi della citometria a flusso, citochine selezionate, marcatori di permeabilità intestinale inclusa la zonulina e isolamento delle iPSC al basale, solo alla visita di 3 e 6 mesi. Verrà somministrato il farmaco in studio e sarà completata anche la misurazione di SBP, DBP, PP e altri segni vitali. Le letture della PA in ufficio verranno effettuate in posizione seduta dopo 5 minuti di riposo secondo le linee guida del Comitato nazionale congiunto VII. Al basale, la PA verrà misurata a ciascun braccio e il braccio con la PA più alta verrà utilizzato per tutte le letture successive. Le medie delle misure in triplo saranno calcolate e utilizzate per l'analisi. Al basale e ad ogni visita di follow-up, ai pazienti verrà chiesto di indossare l'ABPM per 24 ore. I soggetti rispediranno il bracciale al personale di ricerca una volta completato. L'ABPM verrà eseguito utilizzando un monitor oscillometrico Spacelabs 90207 (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) con letture effettuate ogni 30 minuti durante il giorno e ogni 60 minuti durante la notte. Verrà calcolata la media delle letture ABPM durante il giorno e la notte. I pazienti saranno valutati rispettando la loro normale attività diurna e la routine del sonno notturno. I farmaci antipertensivi e le relative dosi utilizzati ad ogni visita saranno registrati su moduli standard insieme a qualsiasi segnalazione di eventi avversi noti che si verificano con i farmaci utilizzati (ad es. stordimento, vertigini, sincope, ecc.).

Se i pazienti rispondono al trattamento, in base al protocollo definito dal calo dell'ABPM diurno e/o dalla necessità di ridurre la titolazione della terapia ipertensiva, saranno considerati responder, completeranno la visita finale e completeranno la partecipazione allo studio. Alla visita finale verranno ripetuti gli stessi esami del sangue al basale. Quando i pazienti completano i 6 mesi di trattamento o sono considerati responsivi a una dose inferiore, verranno per la visita finale e restituiranno il monitor ABPM, la loro partecipazione allo studio sarà considerata completa.

Un sottoinsieme di responder e non responder è stato inviato a Montreal come parte di IRB201500594 -N per eseguire nuove immagini cerebrali dei centri simpatici ed eseguire test autonomici.