Studie 1: Wirkung der Minocyclin-Behandlung auf arzneimittelresistente Bluthochdruckpatienten

Einhundertfünfundsiebzig (175) Probanden, die randomisiert entweder Minocyclin 100 mg oder 200 mg b.i.d. (zweimal am Tag). Zu Studienbeginn werden die Probanden Bluttests unterzogen (Lipid-Panel, hochempfindliches C-reaktives Protein, hochempfindliches Troponin, Glukose, Stoffwechselprofil, Lipid-Panel, Cystatin C, Albumin und Durchflusszytometrie). Periphere mononukleäre Blutzellen werden isoliert und verwendet, um menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zu erzeugen, die für weitere Mechanismusstudien verwendet werden.

Nach Aufnahme der ersten beiden Patienten und Beobachtung einer deutlichen Blutdrucksenkung wurde der Blinddarm gebrochen und die Patienten erhielten eine aktive Therapie. Da diese Patienten kardiovaskuläre Erkrankungen hatten, wurde die Rekrutierung aus Sicherheitsgründen gestoppt und das Protokolldesign auf ein Open-Label-Design der Dosistitration für jeden Teilnehmer geändert, beginnend mit 50 mg/Tag Minocyclin, eskalierend auf 100 mg/Tag und 200 mg/Tag wenn die primäre Ergebnismessung des ambulanten Blutdruckmonitors (ABPM) =/> bis 5 mmHg Abnahme des mittleren Tages-SBP nicht erreicht wurde. Wenn die Patienten reagierten, wurde die Teilnahme abgeschlossen. Dieses überarbeitete Protokoll wurde dem IRB erneut vorgelegt und am 6.1.16 genehmigt. Eine Zwischenanalyse war geplant, nachdem 40 Patienten das überarbeitete Protokoll abgeschlossen hatten.

Zusätzlich zur Blutentnahme wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt und der systolische Blutdruck (BP), der diastolische Blutdruck (DBP) und der Pulsdruck (PP) werden aufgezeichnet. Die Patienten werden mit einem ABPM-System ausgestattet. Die Patienten tragen den ABPM 24 Stunden lang, danach schicken sie den Monitor an das Forschungspersonal zurück. Bei diesem Besuch wird das Studienmedikament abgegeben und die Patienten werden angewiesen, nach Abschluss der 24-stündigen ABPM-Überwachungsperiode mit der Studienmedikation zu beginnen. Nach diesem Besuch werden die Patienten gebeten, jeden Monat bis zum Ende der Studie nach 6 Monaten wiederzukommen.

Monatliche Besuche (Besuche im 1., 2., 3., 4., 5. und 6. Monat) umfassen eine kurze körperliche Untersuchung und eine Beurteilung der Medikamenteneinnahme und -verträglichkeit. Ein Esslöffel Blut wird für die Durchflusszytometrieanalyse, ausgewählte Zytokine, Marker der Darmpermeabilität, einschließlich Zonulin, und iPSCs-Isolierung zu Beginn, nur 3- und 6-Monats-Besuch, entnommen. Das Studienmedikament wird abgegeben und die Messung von SBP, DBP, PP und anderen Vitalfunktionen wird ebenfalls abgeschlossen. Blutdruckmessungen im Büro werden in sitzender Position nach 5 Minuten Ruhe gemäß den Richtlinien des Joint National Committee VII durchgeführt. Zu Beginn wird der Blutdruck an jedem Arm gemessen, und der Arm mit dem höheren Blutdruck wird für alle nachfolgenden Messungen verwendet. Durchschnitte der dreifachen Messungen werden berechnet und für die Analyse verwendet. Zu Studienbeginn und bei jedem Folgebesuch werden die Patienten gebeten, den ABPM 24 Stunden lang zu tragen. Die Probanden senden die Manschette nach Abschluss an das Forschungspersonal zurück. Der ABPM wird unter Verwendung eines oszillometrischen Spacelabs 90207-Monitors (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) durchgeführt, wobei die Messwerte tagsüber alle 30 Minuten und nachts alle 60 Minuten abgelesen werden. Die ABPM-Messwerte werden für Tag und Nacht gemittelt. Die Patienten werden unter Einhaltung ihrer üblichen Tagesaktivität und nächtlichen Schlafroutine beurteilt. Die bei jedem Besuch verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente und ihre Dosierungen werden auf standardisierten Formularen zusammen mit allen Berichten über Nebenwirkungen, die bekanntermaßen mit den verwendeten Medikamenten aufgetreten sind (z. Benommenheit, Schwindel, Synkope usw.).

Wenn die Patienten auf die Behandlung ansprechen, ein durch das Protokoll definierter Abfall des Tages-ABPM und/oder die Notwendigkeit einer Herabtitration der hypertensiven Therapie, werden sie als Responder betrachtet, schließen den letzten Besuch ab und schließen die Studienteilnahme ab. Beim letzten Besuch werden die gleichen Blutuntersuchungen wie bei der Erstuntersuchung wiederholt. Wenn die Patienten die 6-monatige Behandlung abgeschlossen haben oder bei einer niedrigeren Dosis als Responder gelten, kommen sie zu ihrem letzten Besuch und geben den ABPM-Monitor zurück. Ihre Teilnahme an der Studie gilt als abgeschlossen.

Eine Untergruppe von Respondern und Nonrespondern wurde im Rahmen von IRB201500594 -N nach Montreal geschickt, um eine neuartige Bildgebung des Gehirns von Sympathikuszentren und autonome Tests durchzuführen.