Studie 1: Účinek léčby minocyklinem na pacienty s hypertenzí rezistentními vůči lékům

Sto sedmdesát pět (175) subjektů, které budou randomizovány k podávání buď minocyklinu 100 mg nebo 200 mg b.i.d. (dvakrát denně). Na začátku budou subjekty podrobeny krevním testům (lipidový panel, vysoce citlivý-C reaktivní protein, vysoce citlivý troponin, glukóza, metabolický profil, lipidový panel, cystatin C, albumin a průtoková cytometrie). Mononukleární buňky periferní krve budou izolovány a použity k vytvoření lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC), které budou použity pro další studie mechanismů.

Po zařazení prvních dvou pacientů a pozorování výrazného snížení krevního tlaku byla slepá prolomena a pacienti byli na aktivní terapii. Protože tito pacienti měli KVO, z bezpečnostních důvodů byl nábor zastaven a návrh protokolu byl upraven na otevřený návrh titrace dávky pro každého účastníka začínající na 50 mg/den minocyklinu, eskalující na 100 mg/den a 200 mg/den pokud nebylo dosaženo primární výsledné míry ambulantního monitoru krevního tlaku (ABPM) =/> až 5 mmHg snížení průměrného denního STK. Pokud pacienti odpověděli, účast byla dokončena. Tento revidovaný protokol byl znovu předložen IRB a schválen dne 6. 1. 2016. Průběžná analýza byla naplánována poté, co 40 pacientů dokončilo revidovaný protokol.

Kromě odběru krve bude provedeno fyzické vyšetření a bude zaznamenáván systolický krevní tlak (BP), diastolický krevní tlak (DBP) a pulzní tlak (PP). Pacienti budou vybaveni systémem ABPM. Pacienti budou nosit ABPM po dobu 24 hodin, poté zašlou monitor poštou zpět výzkumnému personálu. Při této návštěvě bude vydáno studované léčivo a pacienti budou instruováni, aby zahájili studijní medikaci po dokončení 24hodinového období monitorování ABPM. Po této návštěvě budou pacienti požádáni, aby se vrátili každý měsíc až do konce studie v 6 měsících.

Měsíční návštěvy (1, 2, 3, 4, 5 a 6 měsíců) budou zahrnovat krátké fyzikální vyšetření a posouzení dodržování léčby a tolerance. Jedna polévková lžíce krve bude odebrána pro analýzu průtokovou cytometrií, vybrané cytokiny, markery střevní permeability včetně zoulinu a izolaci iPSC na začátku, pouze po 3 a 6 měsících. Bude vydáno studované léčivo a bude také dokončeno měření SBP, DBP, PP a dalších vitálních funkcí. Odečty krevního tlaku v kanceláři se budou provádět v sedě po 5 minutách odpočinku podle pokynů Společného národního výboru VII. Na začátku bude TK měřen v každé paži a rameno s vyšším TK bude použito pro všechny následující hodnoty. Vypočítají se průměry trojitých měření a použijí se pro analýzu. Na začátku a při každé následné návštěvě budou pacienti požádáni, aby nosili ABPM po dobu 24 hodin. Po dokončení zašlou subjekty manžetu zpět výzkumnému personálu. ABPM bude prováděno pomocí oscilometrického monitoru Spacelabs 90207 (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) s odečítáním každých 30 minut ve dne a každých 60 minut v noci. Hodnoty ABPM budou zprůměrovány pro denní a noční dobu. Pacienti budou vyšetřeni při dodržování jejich obvyklé denní aktivity a nočního spánku. Antihypertenziva a jejich dávky použité při každé návštěvě budou zaznamenány na standardizovaných formulářích spolu s případnými hlášeními o nežádoucích účincích, o kterých je známo, že se vyskytují u používaných léků (např. točení hlavy, závratě, synkopa atd.).

Pokud pacienti reagují na léčbu, protokolem definovaným poklesem denního ABPM a/nebo potřebou snížit titraci hypertenzní terapie, budou považováni za respondéry, dokončí poslední návštěvu a dokončí účast ve studii. Při poslední návštěvě se zopakují stejné krevní testy na začátku. Když pacienti dokončí 6 měsíců léčby nebo jsou považováni za respondéry na nižší dávku, přijdou na svou poslední návštěvu a vrátí monitor ABPM, jejich účast ve studii bude považována za dokončenou.

Podskupina respondentů a nereagujících byla poslána do Montrealu jako součást IRB201500594 -N, aby provedli nové zobrazení mozku sympatických center a provedli autonomní testování.