Estudio 1: Efecto del tratamiento con minociclina en pacientes hipertensos farmacorresistentes

Ciento setenta y cinco (175) sujetos que serán aleatorizados para recibir Minociclina 100 mg o 200 mg b.i.d. (dos veces al día). Al inicio del estudio, los sujetos se someterán a análisis de sangre (panel de lípidos, proteína C reactiva de alta sensibilidad, troponina de alta sensibilidad, glucosa, perfil metabólico, panel de lípidos, cistatina C, albúmina y citometría de flujo). Las células mononucleares de sangre periférica se aislarán y utilizarán para generar células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) que se utilizarán para estudios de mecanismos adicionales.

Después de inscribir a los dos primeros pacientes y observar una marcada reducción en la presión arterial, se rompió el ciego y los pacientes estaban en terapia activa. Debido a que estos pacientes tenían ECV, por razones de seguridad se detuvo el reclutamiento y se modificó el diseño del protocolo a un diseño abierto de titulación de dosis para cada participante a partir de 50 mg/día de minociclina, escalando a 100 mg/día y 200 mg/día si la medida de resultado primaria del monitor ambulatorio de presión arterial (MAPA) =/> a 5 mmHg no se logró una disminución en la PAS diurna media. Si los pacientes respondían, se completaba la participación. Este protocolo revisado se volvió a enviar al IRB y se aprobó el 6/1/16. Se planeó un análisis intermedio después de que 40 pacientes completaran el protocolo revisado.

Además de la extracción de sangre, se realizará un examen físico y se registrará la presión arterial sistólica (PA), la presión arterial diastólica (PAD) y la presión del pulso (PP) en el consultorio. A los pacientes se les colocará un sistema MAPA. Los pacientes usarán el MAPA durante 24 horas, momento en el cual enviarán el monitor por correo al personal de investigación. En esta visita, se dispensará el fármaco del estudio y se indicará a los pacientes que comiencen el fármaco del estudio después de completar el período de control de la MAPA de 24 horas. Después de esta visita, se pedirá a los pacientes que regresen todos los meses hasta el final del estudio a los 6 meses.

Las visitas mensuales (visitas de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses) incluirán un breve examen físico y una evaluación del cumplimiento y tolerancia de la medicación. Se extraerá una cucharada de sangre para análisis de citometría de flujo, citocinas seleccionadas, marcadores de permeabilidad intestinal, incluida la zonulina, y aislamiento de iPSC en la visita inicial, a los 3 y 6 meses únicamente. Se dispensará el fármaco del estudio y también se completará la medición de la PAS, la PAD, la PP y otros signos vitales. Las lecturas de PA en la oficina se tomarán en una posición sentada después de 5 minutos de descanso de acuerdo con las Directrices del Comité Nacional Conjunto VII. Al inicio del estudio, se medirá la PA en cada brazo y el brazo con la PA más alta se utilizará para todas las lecturas posteriores. Se calcularán los promedios de las medidas por triplicado y se utilizarán para el análisis. Al inicio del estudio y en cada visita de seguimiento, se les pedirá a los pacientes que usen el MAPA durante 24 horas. Los sujetos enviarán el manguito por correo al personal de investigación cuando lo completen. La MAPA se realizará con un monitor oscilométrico Spacelabs 90207 (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) con lecturas cada 30 minutos durante el día y cada 60 minutos durante la noche. Las lecturas de MAPA se promediarán durante el día y la noche. Los pacientes serán evaluados mientras mantienen su actividad diurna habitual y su rutina de sueño nocturno. Los medicamentos antihipertensivos, y sus dosis, utilizados en cada visita se registrarán en formularios estandarizados junto con cualquier informe de experiencias adversas conocidas que ocurran con los medicamentos utilizados (p. aturdimiento, vértigo, síncope, etc.).

Si los pacientes responden al tratamiento, por el descenso definido en el protocolo de la MAPA diurna y/o la necesidad de reducir la titulación de la terapia antihipertensiva, se considerarán respondedores, completarán la visita final y completarán la participación en el estudio. En la visita final, se repetirán los mismos análisis de sangre al inicio del estudio. Cuando los pacientes completen los 6 meses de tratamiento o se consideren respondedores a una dosis más baja, acudirán a su última visita y devolverán el monitor MAPA, su participación en el ensayo se considerará completa.

Se envió un subconjunto de respondedores y no respondedores a Montreal como parte del IRB201500594 -N para realizar nuevas imágenes cerebrales de los centros simpáticos y realizar pruebas autonómicas.