Studie 1: Effect van Minocycline-behandeling op geneesmiddelresistente hypertensieve patiënten

Honderdvijfenzeventig (175) proefpersonen die gerandomiseerd zullen worden om Minocycline 100 mg of 200 mg tweemaal daags te krijgen. (tweemaaldaags). Bij baseline ondergaan proefpersonen bloedtesten (lipidenpanel, hooggevoelig C-reactief proteïne, hooggevoelig troponine, glucose, metabool profiel, lipidenpanel, cystatine C, albumine en flowcytometrie). Perifere mononucleaire bloedcellen zullen worden geïsoleerd en gebruikt om door de mens geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) te genereren die zullen worden gebruikt voor verdere mechanismestudies.

Nadat de eerste twee patiënten waren ingeschreven en een duidelijke verlaging van de bloeddruk was waargenomen, werd de blinde gebroken en kregen de patiënten actieve therapie. Omdat deze patiënten HVZ hadden, werd om veiligheidsredenen de rekrutering stopgezet en werd het protocolontwerp gewijzigd in een open-label ontwerp van dosistitratie voor elke deelnemer, beginnend met 50 mg/dag minocycline, oplopend tot 100 mg/dag en 200 mg/dag als de primaire uitkomstmaat van een ambulante bloeddrukmeter (ABPM) =/> tot 5 mmHg afname van de gemiddelde SBP overdag niet werd bereikt. Als patiënten reageerden, was deelname voltooid. Dit herziene protocol is opnieuw ingediend bij de IRB en goedgekeurd op 6-1-16. Een tussentijdse analyse was gepland nadat 40 patiënten het herziene protocol hadden voltooid.

Naast bloedafname wordt er een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en worden de systolische bloeddruk (BP), de diastolische bloeddruk (DBP) en de polsdruk (PP) op kantoor geregistreerd. Patiënten zullen worden uitgerust met een ABPM-systeem. Patiënten dragen de ABPM gedurende 24 uur, waarna ze de monitor terugsturen naar het onderzoekspersoneel. Bij dit bezoek wordt het onderzoeksgeneesmiddel verstrekt en krijgen de patiënten de instructie om de onderzoeksmedicatie te starten na voltooiing van de 24-uurs ABPM-bewakingsperiode. Na dit bezoek zullen patiënten worden gevraagd om elke maand terug te komen tot het einde van de studie na 6 maanden.

Maandelijkse bezoeken (bezoeken van 1, 2, 3, 4, 5 en 6 maanden) omvatten een kort lichamelijk onderzoek en een beoordeling van de therapietrouw en tolerantie. Er wordt één eetlepel bloed afgenomen voor flowcytometrie-analyse, geselecteerde cytokines, markers van darmpermeabiliteit inclusief zonuline, en iPSC-isolatie bij de basislijn, alleen bij een bezoek van 3 en 6 maanden. Het studiegeneesmiddel zal worden verstrekt en de meting van SBP, DBP, PP en andere vitale functies zal ook worden voltooid. De bloeddrukmetingen op kantoor worden zittend uitgevoerd na 5 minuten rust volgens de richtlijnen van het Joint National Committee VII. Bij aanvang wordt de bloeddruk bij elke arm gemeten en de arm met de hoogste bloeddruk wordt gebruikt voor alle volgende metingen. Gemiddelden van de metingen in drievoud zullen worden berekend en gebruikt voor analyse. Bij baseline en bij elk vervolgbezoek wordt patiënten gevraagd de ABPM 24 uur te dragen. Proefpersonen sturen de manchet terug naar het onderzoekspersoneel wanneer deze voltooid is. ABPM wordt uitgevoerd met behulp van een oscillometrische Spacelabs 90207-monitor (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) met metingen om de 30 minuten overdag en om de 60 minuten 's nachts. ABPM-metingen worden gemiddeld voor overdag en 's nachts. Patiënten zullen worden beoordeeld terwijl ze vasthouden aan hun gebruikelijke dagelijkse activiteit en nachtelijke slaaproutine. De antihypertensiva en hun doses die bij elk bezoek worden gebruikt, worden geregistreerd op gestandaardiseerde formulieren, samen met eventuele meldingen van bijwerkingen waarvan bekend is dat ze optreden met de gebruikte geneesmiddelen (bijv. licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, syncope, enz.).

Als patiënten reageren op de behandeling, door een in het protocol gedefinieerde daling van de ABPM overdag en/of de behoefte aan een downtitratie van hypertensieve therapie, worden ze beschouwd als een responder, voltooien ze het laatste bezoek en voltooien ze hun deelname aan het onderzoek. Bij het laatste bezoek worden dezelfde bloedtesten bij aanvang herhaald. Wanneer de patiënten de behandeling van 6 maanden hebben voltooid of als responder worden beschouwd bij een lagere dosis, komen ze voor hun laatste bezoek en sturen ze de ABPM-monitor terug. Hun deelname aan het onderzoek wordt als voltooid beschouwd.

Een subset van responders en non-responders werd naar Montreal gestuurd als onderdeel van IRB201500594 -N om nieuwe hersenbeeldvorming van sympathische centra uit te voeren en autonome testen uit te voeren.