Estudo 1: Efeito do Tratamento com Minociclina em Pacientes Hipertensos Resistentes a Medicamentos
Angiotensina e Ativação Neuroimune na Hipertensão
A hipertensão (HT) é o fator de risco mais prevalente para doenças cardiovasculares, diabetes, obesidade e síndrome metabólica. Estatísticas recentes da American Heart Association (AHA) indicam que um terço de todos os adultos nos Estados Unidos da América sofre de hipertensão. Apesar dos avanços na modificação do estilo de vida e terapias com vários medicamentos, 20-30% de todos os pacientes hipertensos permanecem resistentes.
Esses indivíduos exibem desregulação autonômica devido à atividade simpática elevada e transbordamento de norepinefrina e baixa atividade parassimpática. É geralmente aceito que esta hipertensão resistente e descontrolada é principalmente de origem "neurogênica", envolvendo atividade excessiva do sistema nervoso simpático que inicia e sustenta a hipertensão. Uma abordagem cirúrgica, como a denervação renal assistida "Simplicity Catheter", recentemente desenvolvida, continua sendo uma das poucas opções disponíveis para esses pacientes. Assim, um avanço baseado em mecanismo é imperativo para desenvolver novas estratégias para prevenir e talvez eventualmente curar a hipertensão neurogênica (NH). Este estudo é projetado para avaliar uma dose baixa e alta de minociclina para testar a hipótese de que o tratamento com minociclina produziria efeitos anti-hipertensivos em indivíduos hipertensos neurogênicos resistentes a drogas. A minociclina foi selecionada por causa de seus efeitos demonstrados na inibição da ativação microglial e sua capacidade de penetrar na barreira hematoencefálica. Não há outro composto disponível que seja mais seguro e apresente especificidade melhor do que a Minociclina na inibição da ativação microglial. Assim, os benefícios terapêuticos potenciais desse medicamento barato, bem tolerado e já aprovado pela FDA, com efeitos colaterais mínimos, seriam enormes.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Cento e setenta e cinco (175) indivíduos que serão randomizados para receber Minociclina 100 mg ou 200 mg b.i.d. (duas vezes ao dia). No início, os indivíduos serão submetidos a exames de sangue (painel lipídico, proteína C reativa de alta sensibilidade, troponina de alta sensibilidade, glicose, perfil metabólico, painel lipídico, cistatina C, albumina e citometria de fluxo). Células mononucleares do sangue periférico serão isoladas e usadas para gerar células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs) que serão usadas para estudos de mecanismos adicionais.
Após a inscrição dos dois primeiros pacientes e observando uma redução acentuada na pressão arterial, o cego foi quebrado e os pacientes estavam em terapia ativa. Como esses pacientes tinham DCV, por razões de segurança, o recrutamento foi interrompido e o desenho do protocolo foi modificado para um desenho aberto de titulação da dose para cada participante começando com 50 mg/dia de minociclina, aumentando para 100 mg/dia e 200 mg/dia se a medida de resultado primário do monitor de pressão arterial ambulatorial (MAPA) =/> a 5 mmHg de redução na PAS diurna média não foi alcançada. Se os pacientes respondessem, a participação era concluída. Este protocolo revisado foi reenviado ao IRB e aprovado em 06/01/16. Uma análise interina foi planejada depois que 40 pacientes completaram o protocolo revisado.
Além da coleta de sangue, um exame físico será realizado e serão registradas pressão arterial sistólica (PA), pressão arterial diastólica (PAD) e pressão de pulso (PP) de consultório. Os pacientes serão equipados com um sistema ABPM. Os pacientes usarão o ABPM por 24 horas, momento em que enviarão o monitor de volta ao pessoal da pesquisa. Nesta visita, o medicamento do estudo será dispensado e os pacientes serão instruídos a iniciar a medicação do estudo após completar o período de monitoramento de MAPA de 24 horas. Após esta visita, os pacientes serão solicitados a retornar todos os meses até o final do estudo em 6 meses.
As visitas mensais (visitas de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 meses) incluirão um breve exame físico e uma avaliação da adesão e tolerância à medicação. Uma colher de sopa de sangue será coletada para análise de citometria de fluxo, citocinas selecionadas, marcadores de permeabilidade intestinal incluindo zonulina e isolamento de iPSCs na linha de base, visita de 3 e 6 meses apenas. O medicamento do estudo será dispensado e a medição de SBP, DBP, PP e outros sinais vitais também serão concluídas. As leituras de PA no escritório serão feitas na posição sentada após 5 minutos de descanso de acordo com as Diretrizes do Comitê Nacional Conjunto VII. Na linha de base, a PA será medida em cada braço, e o braço com a PA mais alta será usado para todas as leituras subsequentes. As médias das medidas triplicadas serão calculadas e usadas para análise. Na linha de base e em cada visita de acompanhamento, os pacientes serão solicitados a usar o MAPA por 24 horas. Os indivíduos enviarão o manguito de volta ao pessoal da pesquisa quando concluído. A MAPA será realizada usando um monitor oscilométrico Spacelabs 90207 (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) com leituras feitas a cada 30 minutos durante o dia e a cada 60 minutos durante a noite. As leituras de MAPA serão calculadas em média durante o dia e a noite. Os pacientes serão avaliados respeitando sua atividade diurna habitual e rotina de sono noturno. Os medicamentos anti-hipertensivos e suas doses usados em cada visita serão registrados em formulários padronizados, juntamente com quaisquer relatos de experiências adversas conhecidas por ocorrerem com os medicamentos usados (por exemplo, tonturas, tonturas, síncope, etc.).
Se os pacientes responderem ao tratamento, por protocolo definido, queda no MAPA diurno e/ou necessidade de redução da titulação da terapia hipertensiva, eles serão considerados respondedores, completarão a visita final e concluirão a participação no estudo. Na visita final, os mesmos exames de sangue iniciais serão repetidos. Quando os pacientes completarem os 6 meses de tratamento ou forem considerados respondedores com uma dose mais baixa, eles farão sua visita final e retornarão o monitor de MAPA, sua participação no estudo será considerada como completa.
Um subconjunto de respondedores e não respondedores foi enviado a Montreal como parte do IRB201500594 -N para realizar novas imagens cerebrais de centros simpáticos e realizar testes autonômicos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- UF Health Cardiovascular Clinic
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Inclusão:
- Maior de 18 e menor de 86 anos;
- Em regime de medicação estável
- Doses plenamente toleradas de 3 ou mais medicamentos anti-hipertensivos de diferentes classes, um dos quais deve ser um diurético (sem alterações por um período mínimo de dois meses antes da triagem) que deve ser mantido sem alterações por pelo menos 3 meses.
- O indivíduo concorda em realizar todos os procedimentos do estudo
- Disposto a fornecer consentimento por escrito
Exclusão
- eGFR de < 45mL/min/1,73m2, usando o cálculo MDRD.
- Mais de uma internação por crise anti-hipertensiva no ano.
- Mais de um episódio(s) de hipotensão ortostática (redução da PAS de ≥ 20mmHg da pressão arterial diastólica (PAD) de ≥ 10mmHg em 3 minutos de pé).
- Hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação à Minociclina ou outra tetraciclina.
Evidência de alcoolismo ou abuso de drogas;
- Doença grave concomitante (como neoplasia ou HIV positivo ou AIDS).
- Mulheres com potencial para engravidar
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Minociclina (50 mg/d)
Os indivíduos receberam minociclina 50mg/d.
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Os indivíduos receberão 50 mg de minociclina se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg; os indivíduos receberão minociclina 100 mg, se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg, os indivíduos da PA receberão minociclina 200 mg.
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Experimental: Minociclina (100 mg/d)
Os indivíduos receberam 50 mg de minociclina, aumentando para 100 mg/d.
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Os indivíduos receberão 50 mg de minociclina se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg; os indivíduos receberão minociclina 100 mg, se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg, os indivíduos da PA receberão minociclina 200 mg.
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Experimental: Minociclina (200 mg/d)
Os indivíduos receberam 50 mg de minociclina, aumentando para 100 mg e depois 200 mg/d.
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Os indivíduos receberão 50 mg de minociclina se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg; os indivíduos receberão minociclina 100 mg, se não houver declínio médio da PAS da MAPA diurna =/> 5 mm Hg, os indivíduos da PA receberão minociclina 200 mg.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Classificação categórica de assuntos em respondedores versus não respondedores
Prazo: 180 dias
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A principal medida de interesse foi a classificação categórica dos indivíduos em respondedores versus não respondedores após tratamento com uma dose específica de minociclina: 50, 100 ou 200 mg/d.
Os respondentes são definidos como indivíduos que atingem uma queda >5 mmHg na média da PAS diurna, com base nas medições diurnas da MAPA (7h às 22h).
Para esses participantes, também será avaliada a descontinuação ou redução da dose de um medicamento anti-hipertensivo concomitante devido à redução excessiva da PAS.
A redução excessiva da PAS é definida como uma diminuição da PAS no consultório <120 mmHg ou >10 mmHg associada ao(s) sintoma(s).
Por outro lado, os não respondedores são definidos como os participantes que não apresentam qualquer alteração na PAS média diurna medida por meio da MAPA, apesar de terem sido expostos às diferentes doses de minociclina avaliadas.
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180 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na PAS de 24 horas por ABPM
Prazo: 180 dias
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Entre os respondentes, diferença na pressão arterial sistólica (PAS) geral diurna e noturna usando monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) de 24 horas desde o início até a consulta final
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180 dias
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Mudanças no Office SBP ao longo do tempo
Prazo: 180 dias
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Entre os respondentes, avaliação das alterações na pressão arterial sistólica (PAS) no consultório desde o início até a consulta final
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180 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carl Pepine, MD, University of Florida
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB2015005 -N
- RO1HL3361028 (Outro identificador: NHLBI)
- 2013-00102 Study 1 (Outro identificador: UF IRB ID)
- 1R01HL132448-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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