Undersøgelse 1: Effekt af minocyclinbehandling på lægemiddelresistente hypertensive patienter

Et hundrede og femoghalvfjerds (175) forsøgspersoner, der vil blive randomiseret til at modtage enten Minocyclin 100 mg eller 200 mg b.i.d. (to gange om dagen). Ved baseline vil forsøgspersonerne gennemgå blodprøver (lipidpanel, højfølsomt-C-reaktivt protein, højfølsomt troponin, glucose, metabolisk profil, lipidpanel, cystatin C, albumin og flowcytometri). Mononukleære celler fra perifert blod vil blive isoleret og brugt til at generere humane inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er), som vil blive brugt til yderligere mekanismeundersøgelser.

Efter indskrivning af de to første patienter og observation af en markant reduktion i blodtrykket blev blinden knækket, og patienterne var i aktiv terapi. Da disse patienter havde CVD, blev rekruttering af sikkerhedsmæssige årsager standset, og protokoldesignet blev ændret til et åbent design af dosistitrering for hver deltager begyndende med 50 mg/dag minocyclin, eskaleret til 100 mg/dag og 200 mg/dag. hvis det primære resultatmål for ambulatorisk blodtryksmåler (ABPM) =/> til 5 mmHg fald i den gennemsnitlige SBP i dagtimerne ikke blev opnået. Hvis patienterne reagerede, var deltagelsen fuldført. Denne reviderede protokol blev genindsendt til IRB og godkendt den 1/6/16. En foreløbig analyse var planlagt, efter at 40 patienter havde gennemført den reviderede protokol.

Ud over blodopsamling vil der blive udført en fysisk undersøgelse, og kontorsystolisk blodtryk (BP), diastolisk blodtryk (DBP) og pulstryk (PP) vil blive registreret. Patienterne vil blive udstyret med et ABPM-system. Patienterne vil bære ABPM i 24 timer, hvorefter de sender monitoren tilbage til forskningspersonalet. Ved dette besøg vil undersøgelseslægemidlet blive dispenseret, og patienterne vil blive instrueret i at starte undersøgelsesmedicinen efter at have afsluttet den 24-timers ABPM-overvågningsperiode. Efter dette besøg vil patienterne blive bedt om at vende tilbage hver måned indtil afslutningen af ​​undersøgelsen efter 6 måneder.

Månedlige besøg (1, 2, 3, 4, 5 og 6 måneders besøg) vil omfatte en kort fysisk undersøgelse og en vurdering af medicinoverholdelse og tolerance. En spiseskefuld blod vil blive udtaget til flowcytometrianalyse, udvalgte cytokiner, markører for tarmpermeabilitet inklusive zonulin og iPSCs isolering ved baseline, kun 3 og 6 måneders besøg. Studielægemidlet vil blive udleveret, og måling af SBP, DBP, PP og andre vitale tegn vil også blive afsluttet. Kontor BP-aflæsninger vil blive taget i siddende stilling efter 5 minutters hvile i henhold til Joint National Committee VII Guidelines. Ved baseline vil BP blive målt ved hver arm, og armen med det højere BP vil blive brugt til alle efterfølgende aflæsninger. Gennemsnit af de tredobbelte mål vil blive beregnet og brugt til analyse. Ved baseline og ved hvert opfølgningsbesøg vil patienterne blive bedt om at bære ABPM i 24 timer. Forsøgspersoner vil sende manchetten tilbage til forskningspersonalet, når de er afsluttet. ABPM vil blive udført ved hjælp af en oscillometrisk Spacelabs 90207-monitor (Spacelabs Healthcare, Issaqua, WA) med aflæsninger taget hvert 30. minut i dagtimerne og hvert 60. minut om natten. ABPM-aflæsninger beregnes som gennemsnit for dag- og nattetimer. Patienterne vil blive vurderet, mens de overholder deres sædvanlige daglige aktivitet og natlige søvnrutine. De antihypertensiva lægemidler og deres doser, der anvendes ved hvert besøg, vil blive registreret på standardiserede formularer sammen med eventuelle rapporter om bivirkninger, der vides at forekomme med de anvendte lægemidler (f. svimmelhed, svimmelhed, synkope osv.).

Hvis patienterne reagerer på behandlingen, vil de efter protokoldefineret fald i ABPM i dagtimerne og/eller behovet for nedtitrering af hypertensiv terapi blive betragtet som en responder, afslutte det sidste besøg og fuldføre undersøgelsesdeltagelsen. Ved det sidste besøg vil de samme blodprøver ved baseline blive gentaget. Når patienterne afslutter de 6 måneders behandling eller betragtes som responderende ved en lavere dosis, vil de komme ind til deres sidste besøg og returnere ABPM-monitoren, og deres deltagelse i forsøget vil blive betragtet som afsluttet.

En delmængde af respondere og non-responders blev sendt til Montreal som en del af IRB201500594 -N for at udføre ny hjernebilleddannelse af sympatiske centre og udføre autonom test.