Trametinib för att öka tumoral jodinkorporering hos patienter med återkommande eller metastaserad sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat sköldkörtelkarcinom av follikulärt ursprung (inklusive papillära, follikulära eller dåligt differentierade subtyper och deras respektive varianter); bekräftelse av sköldkörtelkarcinom kommer att göras på Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok vid klinisk undersökning; tumörer i tidigare bestrålade fält kan anses mätbara om det finns tecken på tumörprogression efter strålbehandling

• RAI-refraktär sjukdom på strukturell avbildning, definierad som något av följande:

  • En metastaserande lesion som inte är radiojod-avid på en diagnostisk radiojod-skanning utförd före inskrivningen i den aktuella studien, eller
  • En radiojod-avid metastaserande lesion som förblev stabil i storlek eller fortskred trots radiojodbehandling 6 månader eller mer före inträde i studien; det finns inga storleksbegränsningar för den indexskada som används för att uppfylla detta inträdeskriterium
  • Närvaron av minst en fluorodeoxiglukos (FDG) ivrig lesion

• Ingen ny behandling för sköldkörtelcancer definierad som:

  • Ingen tidigare RAI-behandling är tillåten < 6 månader före behandlingsstart enligt detta protokoll; en diagnostisk studie med < 10 millicurie (mCi) RAI anses inte som RAI-terapi
  • Ingen extern strålbehandling < 4 veckor före påbörjad behandling enligt detta protokoll; (tidigare behandling med strålning för alla indikationer är tillåten om utredaren bedömer att den tidigare strålningen inte väsentligt äventyrar patientsäkerheten enligt detta protokoll)
  • Ingen kemoterapi eller riktad terapi (t.ex. tyrosinkinashämmare) är tillåten < 4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE v 4.0) grad =< 1 (förutom alopeci); grad 2 tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter kan tillåtas efter diskussion med huvudutredaren
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell ULN
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)
• Effekterna av trametinib på det växande mänskliga fostret är okända; eftersom MEK-hämmare och RAI kan vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studietiden och 4 månader efter studien komplettering; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 2 veckor före studieregistrering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av trametinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Patienterna måste gå med på att genomgå två separata biopsier av en malign lesion; biopsier behöver inte göras om något av följande gäller:

  • Om antingen platsutredaren eller personen som utför biopsi bedömer att ingen tumör är tillgänglig för biopsi eller att biopsi utgör en för stor risk för patienten (om den enda tumör som är tillgänglig för biopsi också är den enda lesionen som kan användas för RECIST v1 .1 svarsutvärdering, då kan patienten befrias från biopsi efter diskussion med MSK:s huvudutredare)
  • Målet kommer att vara att minst 6 patienter från kohort A och 3 patienter från kohort B ska försöka få en eller båda av dessa forskningsbiopsier (för totalt 9 patienter totalt); ackumulering kan begränsas endast till försökspersoner för vilka tumör är tillgänglig för biopsi och försök till biopsi anses vara säkert om fortsatt registrering av de som inte är kandidater för biopsi gör det omöjligt att nå ackumuleringsmålen för forskningsbiopsier som beskrivs ovan (t.ex. om 19 [av 25] patienter ackumuleras till kohort A utan att några biopsier har erhållits inom kohorten, då måste alla ytterligare försökspersoner som är registrerade i den kohorten kvalificera sig för försök till forskningsbiopsi för att bli inskrivna i studien [d.v.s. försökspersoner som skulle har uteslutits från att låta göra biopsier på grund av ovanstående skäl skulle uteslutas från att delta i studien; dessa villkor gäller även för kohort B])
• Tillgänglighet av arkivtumörvävnad från sköldkörtelcancer primär eller metastas (ett vävnadsblock eller minst 30 ofärgade objektglas skulle krävas; patienter med mindre tillgänglig arkivvävnad kan fortfarande vara berättigade till studien efter diskussion med MSK:s huvudutredare)
• KOHORT A: Bekräftelse i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium att en av patientens sköldkörteltumörer (primärtumör, återkommande tumör eller metastaser) har en neuroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS) eller Kirsten-råtta sarkom viral onkogen homolog (KRAS) eller Harvey råttsarkom viral onkogen homolog (HRAS) mutation vid G12, G13 eller Q61; denna grupp av patienter kommer också att kallas "RAS MUT"
• KOHORT A: Patienter måste ha progressiv sjukdom, definierad som förekomsten av nya eller växande lesioner på röntgenundersökning inom 14 månader efter studieregistreringen och/eller nya/förvärrade sjukdomsrelaterade symtom inom 14 månader efter studieregistreringen; (Progression enligt RECIST v 1.1 kriterier krävs inte)

• KOHORT B: Bekräftelse i ett CLIA-certifierat laboratorium att en av patientens sköldkörteltumörer (primärtumör, återkommande tumör eller metastaser) inte har någon av följande mutationer:

  • Mutation vid V600 av v-raf murina sarkom viral onkogen homolog B (BRAF) gen
  • Mutation i NRAS eller KRAS eller HRAS vid G12, G13 eller Q61
  • Dessa patienter kommer att betecknas "BRAF/RAS vildtyp (WT)"

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet; undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, patienter med en historia av fullständigt avlägsnad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade; MSK kan konsultera Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av trametinib och under studien
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO) eller till tyrotropin alfa (Thyrogen)

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studietiden; (observera: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet; sköldkörtelstimulerande hormon [TSH] suppressiv behandling är också tillåten; palliativ strålbehandling mot lesioner som inte är mål är också tillåten)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, farmakokinetiken (PK) och metabolismen för många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)

• Patienter med följande oftalmologiska fynd/tillstånd:

  • Intraokulärt tryck > 21 mmHg, eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck)
  • Aktuell eller tidigare historia av central allvarlig retinopati eller retinal venocklusion

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) >= 480 ms
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (med undantag för kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas); patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om de får antiretrovirala läkemedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med trametinib; därför får studieläkemedlet inte administreras till gravida kvinnor eller ammande mödrar; dessa potentiella risker kan även gälla RAI och Thyrogen
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med trametinib; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi
• Patienter som inte kan följa en diet med låg jod eller som behöver mediciner med högt innehåll av jodid (amiodaron)
• Patienter som fick joderad intravenös kontrast som en del av en radiografisk procedur inom 3 månader efter registrering av studien; de som har haft intravenös jodkontrast inom denna tidsram kan fortfarande vara berättigade om en urinjodanalys visar att överskottet av jod har försvunnit efter den senaste intravenösa kontrasttillförseln