Trametynib w zwiększaniu wchłaniania jodu do guza u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem tarczycy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (w tym podtypy brodawkowate, pęcherzykowe lub słabo zróżnicowane i ich odpowiednie warianty); potwierdzenie raka tarczycy zostanie wykonane w Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową, rezonansem magnetycznym (MRI) lub suwmiarką na podstawie badania klinicznego; guzy w uprzednio napromienianych polach można uznać za mierzalne, jeśli istnieją dowody na progresję nowotworu po radioterapii

• Choroba oporna na RAI w obrazowaniu strukturalnym, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Zmiana przerzutowa, która nie jest podatna na jod promieniotwórczy w diagnostycznym skanie jodu wykonanym przed włączeniem do bieżącego badania lub
  • zmiany z przerzutami, które były podatne na działanie jodu promieniotwórczego, które pozostawały stabilne pod względem wielkości lub postępowały pomimo leczenia jodem promieniotwórczym przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania; nie ma ograniczeń co do rozmiaru zmiany indeksu użytej do spełnienia tego kryterium wejścia
  • Obecność co najmniej jednej zmiany zapalnej fluorodeoksyglukozy (FDG).

• Brak niedawnego leczenia raka tarczycy zdefiniowanego jako:

  • Niedozwolona jest wcześniejsza terapia RAI < 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu; badanie diagnostyczne z użyciem RAI < 10 milicurie (mCi) nie jest uważane za terapię RAI
  • Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu; (uprzednie napromieniowanie z dowolnego wskazania jest dozwolone, jeśli badacz uzna, że ​​poprzednie napromieniowanie nie zagraża znacząco bezpieczeństwu pacjenta w ramach tego protokołu)
  • Żadna chemioterapia ani terapia celowana (np. inhibitor kinazy tyrozynowej) nie jest dozwolona < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą spełniać kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4.0 (CTCAE v 4.0) stopień =< 1 (z wyjątkiem łysienia); toksyczność stopnia 2 związana z wcześniejszym leczeniem może być dopuszczona po omówieniu z głównym badaczem
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= dolna granica normy w danej placówce (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Wpływ trametynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; ponieważ inhibitory MEK i RAI mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu badania ukończenie; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 2 tygodni przed rejestracją badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania trametynibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie dwóch oddzielnych biopsji zmiany złośliwej; biopsji nie trzeba wykonywać, jeśli zachodzi jedna z poniższych sytuacji:

  • Jeśli badacz ośrodka lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​żaden guz nie jest dostępny do biopsji lub że biopsja stanowi zbyt duże ryzyko dla pacjenta (jeżeli jedyny guz dostępny do biopsji jest również jedyną zmianą, którą można wykorzystać w badaniu RECIST v1 .1 ocena odpowiedzi, wtedy pacjent może być zwolniony z biopsji po uzgodnieniu z kierownikiem MSK)
  • Celem będzie, aby co najmniej 6 pacjentów z Kohorty A i 3 pacjentów z Kohorty B podjęło próbę wykonania jednej lub obu biopsji badawczych (w sumie 9 pacjentów); naliczanie może być ograniczone tylko do osób, u których guz jest dostępny do biopsji, a próba biopsji jest uważana za bezpieczną, jeśli ciągłe przyjmowanie osób, które nie są kandydatami do biopsji, uniemożliwia osiągnięcie celów naliczania dla biopsji badawczych opisanych powyżej (np. jeśli 19 [spośród 25] pacjentów jest przypisywanych do kohorty A bez wykonywania jakichkolwiek biopsji w tej kohorcie, to wszyscy kolejni pacjenci zarejestrowani w tej kohorcie muszą kwalifikować się do próby biopsji badawczej, aby zostać włączeni do badania [tj. zostali wykluczeni z wykonywania biopsji z powyższych powodów, zostaliby wykluczeni z udziału w badaniu; te warunki dotyczą również Kohorty B])
• Dostępność archiwalnej tkanki nowotworowej z pierwotnego lub przerzutowego raka tarczycy (wymagany byłby blok tkanki lub co najmniej 30 niebarwionych szkiełek; pacjenci z mniejszą dostępną archiwalną tkanką mogą nadal kwalifikować się do badania po omówieniu z głównym badaczem MSK)
• KOHORTA: Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA), że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawrotowy lub przerzut) ma nerwiaka niedojrzałego RAS wirusowego (v-ras) homologu onkogenu (NRAS) lub szczura Kirsten homolog onkogenu wirusa mięsaka (KRAS) lub mutacja homologu onkogenu wirusa mięsaka szczura Harveya (HRAS) w G12, G13 lub Q61; ta grupa pacjentów będzie również określana jako „RAS MUT”
• KOHORA A: Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę, zdefiniowaną jako obecność nowych lub powiększających się zmian chorobowych w obrazowaniu radiologicznym w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania i/lub nowe/pogarszające się objawy związane z chorobą w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania; (progresja wg kryteriów RECIST v 1.1 nie jest wymagana)

• KOHORT B: Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym przez CLIA, że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawracający lub przerzut) nie ma żadnej z następujących mutacji:

  • Mutacja w V600 genu V-raf mysiego wirusowego mięsaka onkogenu homologu B (BRAF)
  • Mutacja w NRAS lub KRAS lub HRAS w G12, G13 lub Q61
  • Tacy pacjenci zostaną oznaczeni jako „BRAF/RAS typu dzikiego (WT)”

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego; wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata, pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi, kwalifikują się; MSK może skonsultować się z Monitorem Medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie ma pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających podanie pierwszej dawki trametynibu oraz w trakcie badania
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy
• mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub na sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub tyreotropinę alfa (Thyrogen)

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas studiów; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony; dozwolona jest również terapia supresyjna hormonu tyreotropowego [TSH]; dozwolona jest również paliatywna radioterapia zmian niedocelowych)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka (PK) i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang] , miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa, czy żeń-szeń)

• Pacjenci z następującymi objawami/stanami okulistycznymi:

  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego)
  • Obecna lub przebyta historia centralnej poważnej retinopatii lub niedrożności żyły siatkówki

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >= 480 ms
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
  • Znane przerzuty do serca
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone); pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, jeśli przyjmują leki przeciwretrowirusowe
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Nie przeprowadzono badań wpływu trametynibu na reprodukcję na zwierzętach; w związku z tym badanego leku nie wolno podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć RAI i Thyrogen
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z trametynibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku
• Pacjenci, którzy nie mogą stosować diety ubogiej w jod lub wymagają przyjmowania leków o wysokiej zawartości jodu (amiodaron)
• Pacjenci, którzy otrzymali jodowy dożylny środek kontrastowy w ramach procedury radiograficznej w ciągu 3 miesięcy od rejestracji badania; osoby, które otrzymały dożylny środek kontrastowy zawierający jod w tym przedziale czasowym, mogą nadal kwalifikować się, jeśli analiza jodu w moczu wykaże, że nadmiar jodu został usunięty po ostatnim dożylnym podaniu środka kontrastowego