Trametinib i økende tumoral jod-inkorporering hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet skjoldbruskkarsinom av follikulær opprinnelse (inkludert papillære, follikulære eller dårlig differensierte undertyper og deres respektive varianter); bekreftelse av skjoldbruskkarsinom vil bli gjort ved Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse; svulster i tidligere bestrålte felt kan anses som målbare dersom det er tegn på tumorprogresjon etter strålebehandling

• RAI-refraktær sykdom på strukturell avbildning, definert som ett av følgende:

  • En metastatisk lesjon som ikke er radiojod-avid på en diagnostisk radiojod-skanning utført før påmelding til den nåværende studien, eller
  • En radiojod-avid metastatisk lesjon som forble stabil i størrelse eller progredierte til tross for radiojodbehandling 6 måneder eller mer før inntreden i studien; det er ingen størrelsesbegrensninger for indekslesjonen som brukes for å tilfredsstille dette inngangskriteriet
  • Tilstedeværelsen av minst én fluorodeoksyglukose (FDG) ivrig lesjon

• Ingen nylig behandling for kreft i skjoldbruskkjertelen som definert som:

  • Ingen tidligere RAI-behandling er tillatt < 6 måneder før behandlingsstart på denne protokollen; en diagnostisk studie med < 10 millicurie (mCi) RAI regnes ikke som RAI-behandling
  • Ingen ekstern strålebehandling < 4 uker før behandlingsstart på denne protokollen; (tidligere behandling med stråling for enhver indikasjon er tillatt dersom etterforskeren vurderer at den tidligere strålingen ikke i vesentlig grad kompromitterer pasientsikkerheten i denne protokollen)
  • Ingen kjemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehemmer) er tillatt < 4 uker før oppstart av terapi på denne protokollen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (CTCAE v 4.0) grad =< 1 (unntatt alopecia); grad 2 tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter kan tillates etter diskusjon med hovedutforskeren
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Effekten av trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; siden MEK-hemmere og RAI kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiens varighet og 4 måneder etter studien ferdigstillelse; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 2 uker før studieregistrering; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere den behandlende legen umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av trametinib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Pasienter må godta å gjennomgå to separate biopsier av en ondartet lesjon; biopsier trenger ikke tas hvis ett av følgende gjelder:

  • Hvis enten stedsetterforskeren eller personen som utfører biopsien vurderer at ingen svulst er tilgjengelig for biopsi eller at biopsi utgjør en for stor risiko for pasienten (hvis den eneste svulsten som er tilgjengelig for biopsi også er den eneste lesjonen som kan brukes for RECIST v1 .1 responsevaluering, så kan pasienten bli fritatt for biopsi etter diskusjon med MSK-hovedetterforskeren)
  • Målet vil være at minimum 6 pasienter fra kohort A og 3 pasienter fra kohort B forsøker å få utført en eller begge av disse forskningsbiopsiene (for totalt 9 pasienter totalt); akkumulering kan begrenses bare til individer for hvem svulst er tilgjengelig for biopsi og forsøk på biopsi anses som trygt hvis fortsatt registrering av de som ikke er kandidater for biopsi gjør det umulig å nå opptjeningsmålene for forskningsbiopsier beskrevet ovenfor (f.eks. hvis 19 [av 25] pasienter tilfaller kohort A uten at det er innhentet biopsier i kohorten, så må alle andre forsøkspersoner som er registrert i den kohorten kvalifisere for forsøk på forskningsbiopsi for å bli registrert i studien [dvs. har blitt ekskludert fra å få utført biopsier på grunn av de ovennevnte årsakene, vil bli ekskludert fra å delta i studien; disse betingelsene gjelder også for kohort B])
• Tilgjengelighet av arkivsvulstvev fra primær- eller metastase for skjoldbruskkjertelkreft (en vevsblokk eller minimum 30 ufargede lysbilder vil være nødvendig; pasienter med mindre tilgjengelig arkivvev kan fortsatt være kvalifisert for studien etter diskusjon med MSK-hovedetterforskeren)
• KOHORT A: Bekreftelse i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium på at en av pasientens skjoldbruskkjertelsvulster (primærtumor, tilbakevendende tumor eller metastase) har en nevroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS) eller Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog (KRAS) eller Harvey rottesarkom viral onkogen homolog (HRAS) mutasjon ved G12, G13 eller Q61; denne pasientgruppen vil også bli referert til som "RAS MUT"
• KOHORT A: Pasienter må ha progressiv sykdom, definert som tilstedeværelse av ny eller voksende lesjon(er) på røntgenundersøkelse innen 14 måneder etter studieregistrering og/eller nye/forverrede sykdomsrelaterte symptomer innen 14 måneder etter studieregistrering; (progresjon i henhold til RECIST v 1.1 kriterier er ikke nødvendig)

• KOHORT B: Bekreftelse i et CLIA-sertifisert laboratorium på at en av pasientens skjoldbruskkjertelsvulster (primærsvulst, tilbakevendende svulst eller metastase) ikke har noen av følgende mutasjoner:

  • Mutasjon ved V600 av v-raf murine sarkom viral onkogen homolog B (BRAF) genet
  • Mutasjon i NRAS eller KRAS eller HRAS ved G12, G13 eller Q61
  • Disse pasientene vil bli betegnet som "BRAF/RAS villtype (WT)"

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet; unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert; MSK kan konsultere Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor hvis usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av trametinib og under studien
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO) eller til tyrotropin alfa (Thyrogen)

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling mens du studerer; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt; skjoldbruskkjertelstimulerende hormon [TSH] undertrykkende terapi er også tillatt; palliativ strålebehandling mot ikke-mållesjoner er også tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Fordi sammensetningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)

• Pasienter med følgende oftalmologiske funn/tilstander:

  • Intraokulært trykk > 21 mmHg, eller ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk)
  • Nåværende eller tidligere historie med sentral alvorlig retinopati eller retinal veneokklusjon

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller ryddet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Reproduksjonsstudier på dyr har ikke blitt utført med trametinib; derfor må studiemedisinen ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre; disse potensielle risikoene kan også gjelde for RAI og Thyrogen
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med trametinib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi
• Pasienter som ikke er i stand til å følge en lav jod diett eller trenger medisiner med høyt innhold av jodid (amiodaron)
• Pasienter som fikk jodert intravenøs kontrast som en del av en radiografisk prosedyre innen 3 måneder etter studieregistrering; de som har hatt intravenøs jodkontrast innen denne tidsrammen kan fortsatt være kvalifisert hvis en urinjodanalyse viser at overskuddet av jod er fjernet etter siste intravenøse kontrastadministrasjon