Trametinib til at øge tumoral jod-inkorporering hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet skjoldbruskkirtelcarcinom af follikulær oprindelse (herunder papillære, follikulære eller dårligt differentierede undertyper og deres respektive varianter); bekræftelse af skjoldbruskkirtelcarcinom vil blive foretaget på Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse; tumorer i tidligere bestrålede felter kan betragtes som målbare, hvis der er tegn på tumorprogression efter strålebehandling

• RAI-refraktær sygdom på strukturel billeddannelse, defineret som en af ​​følgende:

  • En metastatisk læsion, der ikke er radioiod-ivrig på en diagnostisk radiojod-scanning udført før tilmelding til den aktuelle undersøgelse, eller
  • En radiojod-ivrig metastatisk læsion, som forblev stabil i størrelse eller udviklede sig på trods af radiojodbehandling 6 måneder eller mere før indtræden i undersøgelsen; der er ingen størrelsesbegrænsninger for den indekslæsion, der bruges til at opfylde dette adgangskriterium
  • Tilstedeværelsen af ​​mindst én fluorodeoxyglucose (FDG) ivrig læsion

• Ingen nyere behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  • Ingen forudgående RAI-behandling er tilladt < 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol; en diagnostisk undersøgelse med < 10 millicurie (mCi) RAI betragtes ikke som RAI-terapi
  • Ingen ekstern strålebehandling < 4 uger før påbegyndelse af terapi på denne protokol; (tidligere behandling med stråling for enhver indikation er tilladt, hvis investigator vurderer, at den tidligere stråling ikke væsentligt kompromitterer patientsikkerheden i denne protokol)
  • Ingen kemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE v 4.0) grad =< 1 (undtagen alopeci); grad 2 tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter kan tillades efter drøftelse med den primære investigator
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatinin clearance >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT) eller international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Virkningerne af trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; da MEK-hæmmere og RAI kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; abstinens) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed og 4 måneder efter undersøgelsen færdiggørelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 2 uger før undersøgelsesregistrering; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere den behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​trametinib-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienter skal acceptere at gennemgå to separate biopsier af en malign læsion; biopsier behøver ikke udføres, hvis et af følgende gør sig gældende:

  • Hvis enten stedets investigator eller personen, der udfører biopsien, vurderer, at ingen tumor er tilgængelig for biopsi, eller at biopsi udgør en for stor risiko for patienten (hvis den eneste tumor, der er tilgængelig for biopsi, også er den eneste læsion, der kan bruges til RECIST v1 .1 responsevaluering, så kan patienten blive fritaget for biopsi efter drøftelse med MSK-hovedinvestigator)
  • Målet vil være, at minimum 6 patienter fra kohorte A og 3 patienter fra kohorte B forsøger at få lavet en eller begge af disse forskningsbiopsier (for i alt 9 patienter i alt); optjening kan kun begrænses til forsøgspersoner, for hvem tumor er tilgængelig for biopsi, og forsøg på biopsi anses for sikkert, hvis fortsat tilmelding af dem, der ikke er kandidater til biopsi, gør det umuligt at nå optjeningsmålene for forskningsbiopsier beskrevet ovenfor (f.eks. hvis 19 [af 25] patienter tilskrives kohorte A, uden at der er opnået biopsier inden for kohorten, så skal alle yderligere forsøgspersoner, der er registreret i denne kohorte, kvalificere sig til forsøg på forskningsbiopsi for at blive optaget i undersøgelsen [dvs. forsøgspersoner, der ville er blevet udelukket fra at få foretaget biopsier på grund af ovenstående årsager, ville blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen; disse betingelser gælder også for kohorte B])
• Tilgængelighed af arkivtumorvæv fra skjoldbruskkirtelkræftens primære eller metastase (en vævsblok eller minimum 30 ufarvede objektglas vil være påkrævet; patienter med mindre tilgængeligt arkivvæv kan stadig være berettiget til undersøgelsen efter diskussion med MSK-hovedinvestigatoren)
• KOHORT A: Bekræftelse i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, recidiverende tumor eller metastase) har en neuroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS) eller Kirsten rotte sarcoma viral onkogen homolog (KRAS) eller Harvey rotte sarcoma viral onkogen homolog (HRAS) mutation ved G12, G13 eller Q61; denne gruppe patienter vil også blive omtalt som "RAS MUT"
• KOHORT A: Patienter skal have fremadskridende sygdom, defineret som tilstedeværelsen af ​​nye eller voksende læsioner på røntgenologisk billeddannelse inden for 14 måneder efter studieindskrivning og/eller nye/forværrede sygdomsrelaterede symptomer inden for 14 måneder efter studieindskrivning; (Progression i henhold til RECIST v 1.1 kriterier er ikke påkrævet)

• KOHORT B: Bekræftelse i et CLIA-certificeret laboratorium af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastase) ikke har nogen af ​​følgende mutationer:

  • Mutation ved V600 af v-raf murine sarcoma virale onkogen homolog B (BRAF) gen
  • Mutation i NRAS eller KRAS eller HRAS ved G12, G13 eller Q61
  • Disse patienter vil blive betegnet "BRAF/RAS vildtype (WT)"

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet; undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalificerede; MSK kan konsultere Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af trametinib og under undersøgelsen
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO) eller til thyrotropin alfa (Thyrogen)

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiet; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt; thyreoidea-stimulerende hormon [TSH] undertrykkende terapi er også tilladt; palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner er også tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtetilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)

• Patienter med følgende oftalmologiske fund/tilstande:

  • Intraokulært tryk > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk)
  • Nuværende eller tidligere historie med central alvorlig retinopati eller retinal veneokklusion

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV og HCV infektion, som vil være tilladt); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Reproduktionsstudier på dyr er ikke blevet udført med trametinib; derfor må undersøgelseslægemidlet ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre; disse potentielle risici kan også gælde for RAI og Thyrogen
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med trametinib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi
• Patienter, der ikke er i stand til at følge en diæt med lavt jodindhold eller har behov for medicin med højt indhold af iodid (amiodaron)
• Patienter, der modtog intravenøs kontrast i jod som en del af en radiografisk procedure inden for 3 måneder efter registrering af undersøgelsen; dem, der har haft intravenøs jodkontrast inden for denne tidsramme, kan stadig være berettiget, hvis en urinjodanalyse afslører, at det overskydende jod er blevet fjernet efter den sidste intravenøse kontrastindgivelse