A trametinib a daganatos jód beépülésének fokozásában visszatérő vagy áttétes pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt follikuláris eredetű pajzsmirigykarcinómával kell rendelkezniük (beleértve a papilláris, follikuláris vagy rosszul differenciált altípusokat és azok változatait); A pajzsmirigykarcinóma megerősítése a Sloan-Kettering emlékműnél (MSK) történik
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális CT-vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; a korábban besugárzott területen lévő daganatok mérhetőnek tekinthetők, ha a sugárkezelést követően bizonyíték van a tumor progressziójára

• RAI-refrakter betegség strukturális képalkotáson, amely a következők bármelyikeként definiálható:

  • metasztatikus elváltozás, amely a jelenlegi vizsgálatba való beiratkozást megelőzően végzett radiojód-diagnosztikai szkennelés során nem radiojód-avid, vagy
  • Radiojód-érzékeny metasztatikus lézió, amely mérete stabil maradt, vagy a radiojód-kezelés ellenére progrediált 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt; ennek a belépési feltételnek a teljesítéséhez használt index-lézióra nincs méretkorlátozás
  • Legalább egy fluor-dezoxiglükóz (FDG) szenvedélyes lézió jelenléte

• A közelmúltban nem kezelték a pajzsmirigyrákot, az alábbiak szerint:

  • A terápia megkezdése előtt 6 hónappal korábban nem engedélyezett a RAI-terápia ebben a protokollban; a 10 millicurie (mCi) alatti RAI-t alkalmazó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető RAI-terápiának
  • Nincs külső sugárterápia < 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban; (bármilyen indikáció esetén a korábbi sugárkezelés megengedett, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a korábbi sugárzás nem veszélyezteti jelentősen a beteg biztonságát a jelen protokoll szerint)
  • Kemoterápia vagy célzott terápia (pl. tirozin-kináz inhibitor) nem megengedett kevesebb mint 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak meg kell felelnie a Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0 verziójának (CTCAE v 4.0) fokozata =< 1 (kivéve az alopecia); 2. fokozatú előzetes kezeléssel összefüggő toxicitás a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően engedélyezhető
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• Protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x intézményi ULN
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapuzott felvétellel (MUGA)
• A trametinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; mivel a MEK-inhibitorok és a RAI teratogén hatásúak lehetnek, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálat után 4 hónappal befejezése; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálati regisztrációt megelőző 2 héten belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse a kezelőorvost; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a trametinib beadása után 4 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• A betegeknek bele kell állniuk a rosszindulatú elváltozás két külön biopsziájába; nem kell biopsziát végezni, ha az alábbiak valamelyike ​​fennáll:

  • Ha akár a helyszíni kutató, akár a biopsziát végző személy úgy ítéli meg, hogy a biopsziához nem lehet hozzáférni a tumorhoz, vagy a biopszia túl nagy kockázatot jelent a beteg számára (ha a biopsziához elérhető egyetlen daganat az egyetlen olyan elváltozás, amely a RECIST v1-hez használható .1 válasz értékelése, akkor a beteg mentesülhet a biopszia alól az MSK vezető vizsgálójával folytatott megbeszélést követően)
  • A cél az lesz, hogy legalább 6 beteg az A kohorszból és 3 beteg a B kohorszból próbáljon meg egy vagy mindkét kutatási biopsziát (összesen 9 beteg esetében); a felhalmozás csak azokra az alanyokra korlátozható, akiknél a daganat hozzáférhető biopsziára, és a biopszia kísérlete biztonságosnak tekinthető, ha a biopsziára nem jelöltek folyamatos felvétele lehetetlenné teszi a kutatási biopsziák fent leírt eredményszemléletű céljainak elérését (pl. ha 19 [25] betegből az A kohorszba adódnak anélkül, hogy a kohorszban biopsziát vettek volna, majd minden további, ebbe a kohorszba regisztrált alanynak alkalmasnak kell lennie a kutatási biopszia kísérletére, hogy bekerülhessen a vizsgálatba [azaz olyan alanyoknak, akik azt szeretnék akiket a fenti okok miatt kizártak a biopsziás felvételből, kizárnák a vizsgálatban való részvételből; ezek a feltételek a B kohorszra is vonatkoznak])
• A pajzsmirigyrák elsődleges vagy áttétből származó archív tumorszövetek rendelkezésre állása (szövetblokkra vagy legalább 30 festetlen tárgylemezre lenne szükség; a kevesebb archív szövettel rendelkező betegek továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra, miután megbeszélték az MSK vezető kutatójával)
• A COHORT: Megerősítés a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy metasztázis) neuroblasztóma RAS vírus (v-ras) onkogén homológja (NRAS) vagy Kirsten patkány van. sarcoma viral onkogén homológ (KRAS) vagy Harvey patkány szarkóma vírus onkogén homológ (HRAS) mutációja a G12, G13 vagy Q61 helyen; ezt a betegcsoportot "RAS MUT"-nak is nevezik.
• A-KOHORT: A betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük, amelyet úgy határoznak meg, mint új vagy növekvő elváltozás(ok) jelenléte a radiológiai képalkotáson a vizsgálatba való felvételt követő 14 hónapon belül, és/vagy a betegséggel összefüggő új/rosszabb tünetek a vizsgálatba való felvételt követő 14 hónapon belül; (a RECIST v 1.1 kritériumai szerinti előrehaladás nem szükséges)

• B KOHORT: Egy CLIA által tanúsított laboratórium megerősítése, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy metasztázis) nem áll fenn a következő mutációk egyike sem:

  • A v-raf egér szarkóma vírus onkogén homológ B (BRAF) génjének mutációja a V600-nál
  • Mutáció az NRAS-ban vagy KRAS-ban vagy HRAS-ban a G12-ben, G13-ban vagy Q61-ben
  • Ezeket a betegeket "BRAF/RAS vad típusú (WT)" elnevezéssel látják el.

Kizárási kritériumok:

• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében; kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, teljesen reszekált, nem melanómás bőrrákos kórelőzményben szenvedők és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatos betegek jogosultak; Az MSK konzultálhat a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjával, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a trametinib első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a trametinib első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt
• Tüneti vagy kezeletlen leptomeningealis vagy agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a trametinibhez kémiailag rokon gyógyszerekkel, vagy a segédanyagokkal, a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) vagy a tirotropin alfa-val (Thyrogen) szemben

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • Egyéb rákellenes terápia tanulmányozás alatt; (Megjegyzés: a megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett; a pajzsmirigy-stimuláló hormon [TSH] szuppresszív terápia is megengedett; a nem célpont elváltozások palliatív sugárkezelése is megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel számos gyógynövény-kiegészítő összetétele, farmakokinetikája (PK) és metabolizmusa ismeretlen, a vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang]). gingko biloba, dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng)

• A következő szemészeti leletekkel/állapotokkal rendelkező betegek:

  • Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy kontrollálatlan glaukóma (szemnyomástól függetlenül)
  • Jelenlegi vagy múltbeli centrális súlyos retinopátia vagy retinavéna elzáródás

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján (QTcB) >= 480 msec
  • Jelenlegi, klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
  • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
  • Ismert szívmetasztázisok
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (kivéve a krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzést, amely megengedett); a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek nem jogosultak antiretrovirális gyógyszerekre
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A trametinibbel nem végeztek állatkísérleteket; ezért a vizsgálati gyógyszert nem szabad terhes nőknek vagy szoptató anyáknak adni; ezek a lehetséges kockázatok a RAI-ra és a Thyrogen-re is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a trametinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket
• Betegek, akik nem képesek alacsony jódtartalmú diétát követni, vagy magas jodidtartalmú (amiodaron) gyógyszeres kezelést igényelnek
• Azok a betegek, akik radiográfiás eljárás részeként jódozott intravénás kontrasztot kaptak a vizsgálati regisztrációt követő 3 hónapon belül; azok, akik ezen időn belül jódozott intravénás kontrasztanyagot kaptak, továbbra is jogosultak lehetnek, ha a vizelet jód elemzése azt mutatja, hogy a felesleges jód az utolsó intravénás kontrasztanyag beadása után megszűnt.