Trametinib nell'aumento dell'incorporazione di iodio tumorale in pazienti con carcinoma tiroideo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma tiroideo di origine follicolare confermato istologicamente o citologicamente (compresi i sottotipi papillare, follicolare o scarsamente differenziato e le rispettive varianti); la conferma del carcinoma tiroideo sarà effettuata presso il Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico; i tumori in campi precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è evidenza di progressione del tumore dopo il trattamento con radiazioni

• Malattia refrattaria al radioiodio all'imaging strutturale, definita come una delle seguenti:

  • Una lesione metastatica che non è avida di iodio radioattivo su una scansione diagnostica con iodio radioattivo eseguita prima dell'arruolamento nello studio in corso, o
  • Una lesione metastatica avida di radioiodio che è rimasta di dimensioni stabili o è progredita nonostante il trattamento con radioiodio 6 mesi o più prima dell'ingresso nello studio; non ci sono limiti di dimensione per la lesione indice usata per soddisfare questo criterio di ingresso
  • La presenza di almeno una lesione avida di fluorodesossiglucosio (FDG).

• Nessun trattamento recente per il cancro alla tiroide definito come:

  • Non è consentita alcuna precedente terapia con radioiodio <6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo; uno studio diagnostico che utilizza < 10 millicurie (mCi) di RAI non è considerato terapia con radioiodio
  • Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo; (il precedente trattamento con radiazioni per qualsiasi indicazione è consentito se lo sperimentatore ritiene che la precedente radiazione non comprometta in modo significativo la sicurezza del paziente su questo protocollo)
  • Nessuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosina chinasi) è consentita <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE v 4.0) =< 1 (tranne l'alopecia); le tossicità correlate al trattamento precedente di grado 2 possono essere consentite previa discussione con il ricercatore principale
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi gated (MUGA)
• Gli effetti di trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; poiché gli inibitori MEK e l'AI possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e 4 mesi dopo lo studio completamento; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 2 settimane prima della registrazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di trametinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti devono accettare di sottoporsi a due biopsie separate di una lesione maligna; le biopsie non devono essere eseguite se si verifica una delle seguenti condizioni:

  • Se l'investigatore del sito o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia o che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente (se l'unico tumore accessibile per la biopsia è anche l'unica lesione che può essere utilizzata per RECIST v1 .1 valutazione della risposta, allora il paziente può essere esentato dalla biopsia dopo aver discusso con il ricercatore principale MSK)
  • L'obiettivo sarà quello di avere un minimo di 6 pazienti della coorte A e 3 pazienti della coorte B che tenteranno di eseguire una o entrambe queste biopsie di ricerca (per un totale di 9 pazienti in totale); l'accantonamento può essere limitato solo ai soggetti per i quali il tumore è accessibile per la biopsia e il tentativo di biopsia è considerato sicuro se l'arruolamento continuato di coloro che non sono candidati alla biopsia rende impossibile il raggiungimento degli obiettivi di accrual per le biopsie di ricerca sopra descritti (ad esempio, se 19 [di 25] i pazienti vengono assegnati alla coorte A senza che siano state ottenute biopsie all'interno della coorte, quindi tutti gli altri soggetti che sono registrati in quella coorte devono qualificarsi per il tentativo di biopsia di ricerca per essere arruolati nello studio [cioè, soggetti che lo farebbero sono stati esclusi dall'esecuzione di biopsie per i motivi di cui sopra sarebbero esclusi dalla partecipazione allo studio; queste condizioni si applicano anche alla Coorte B])
• Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio dal carcinoma tiroideo primario o metastatico (sarebbe richiesto un blocco di tessuto o un minimo di 30 vetrini non colorati; i pazienti con meno tessuto d'archivio disponibile potrebbero comunque essere idonei per lo studio dopo la discussione con il ricercatore principale MSK)
• COORTE A: conferma in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) presenta un neuroblastoma RAS virale (v-ras) oncogene homolog (NRAS) o Kirsten rat omologo dell'oncogene virale del sarcoma (KRAS) o mutazione dell'omologo dell'oncogene virale del sarcoma di ratto di Harvey (HRAS) a G12, G13 o Q61; questo gruppo di pazienti sarà indicato anche come "RAS MUT"
• COORTE A: i pazienti devono avere una malattia progressiva, definita come la presenza di lesioni nuove o in crescita all'imaging radiologico entro 14 mesi dall'arruolamento nello studio e/o sintomi correlati alla malattia nuovi o in peggioramento entro 14 mesi dall'arruolamento nello studio; (non è richiesta la progressione secondo i criteri RECIST v 1.1)

• COORTE B: conferma in un laboratorio certificato CLIA che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) non presenta nessuna delle seguenti mutazioni:

  • Mutazione a V600 del gene dell'omologo B (BRAF) dell'oncogene virale del sarcoma murino v-raf
  • Mutazione in NRAS o KRAS o HRAS a G12, G13 o Q61
  • Questi pazienti saranno designati come "BRAF/RAS wild type (WT)"

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono liberi da malattia da 3 anni, i pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o i pazienti con neoplasie secondarie indolenti; MSK può consultare il monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non è sicuro che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) precedenti la prima dose di trametinib e durante lo studio
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a trametinib, o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO) o alla tireotropina alfa (Thyrogen)

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante lo studio; (nota: è consentito il megestrolo [Megace] se usato come stimolante dell'appetito; è consentita anche la terapia soppressiva dell'ormone stimolante la tiroide [TSH]; è consentita anche la radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la farmacocinetica (PK) e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang] gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)

• Pazienti con i seguenti reperti/condizioni oftalmologiche:

  • Pressione intraoculare > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare)
  • Anamnesi attuale o passata di retinopatia centrale grave o occlusione della vena retinica

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
  • Metastasi cardiache note
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata, che sarà consentita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con trametinib; pertanto, il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano; questi rischi potenziali possono valere anche per RAI e Thyrogen
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con trametinib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• Pazienti impossibilitati a seguire una dieta a basso contenuto di iodio o che necessitano di farmaci ad alto contenuto di ioduro (amiodarone)
• Pazienti che hanno ricevuto contrasto iodato per via endovenosa come parte di una procedura radiografica entro 3 mesi dalla registrazione dello studio; quelli che hanno avuto contrasto endovenoso iodato entro questo lasso di tempo possono ancora essere idonei se un'analisi dello iodio urinario rivela che l'eccesso di iodio è stato eliminato dopo l'ultima somministrazione di contrasto endovenoso