Trametinib ve zvýšení inkorporace jódu do tumoru u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom štítné žlázy folikulárního původu (včetně papilárních, folikulárních nebo málo diferencovaných podtypů a jejich příslušných variant); potvrzení karcinomu štítné žlázy bude provedeno v Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirálním CT skenem, magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření; nádory v dříve ozářených polích lze považovat za měřitelné, pokud existuje důkaz progrese nádoru po léčbě ozařováním

• RAI-refrakterní onemocnění na strukturálním zobrazení, definované jako kterékoli z následujících:

  • Metastatická léze, která není avidní pro radiojód na diagnostickém vyšetření radiojódem provedeném před zařazením do aktuální studie, nebo
  • Metastatická léze avidující radiojód, která zůstala stabilní ve velikosti nebo progredovala navzdory léčbě radiojódem 6 měsíců nebo déle před vstupem do studie; neexistují žádná omezení velikosti indexové léze použité ke splnění tohoto vstupního kritéria
  • Přítomnost alespoň jedné fluorodeoxyglukózy (FDG) avidní léze

• Žádná nedávná léčba rakoviny štítné žlázy, jak je definována jako:

  • Žádná předchozí terapie RAI není povolena < 6 měsíců před zahájením terapie podle tohoto protokolu; diagnostická studie využívající < 10 milicurie (mCi) RAI se nepovažuje za terapii RAI
  • Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu; (předchozí léčba ozařováním pro jakoukoli indikaci je povolena, pokud zkoušející usoudí, že předchozí ozařování významně neohrozilo bezpečnost pacienta v tomto protokolu)
  • Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.0 (CTCAE v 4.0) stupeň =< 1 (kromě alopecie); Toxicita 2. stupně související s předchozí léčbou může být povolena po diskusi s hlavním zkoušejícím
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x institucionální ULN
• Ejekční frakce levé komory >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigated akvizice (MUGA)
• Účinky trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; protože inhibitory MEK a RAI mohou být teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studie a 4 měsíce po ukončení studie dokončení; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 2 týdnů před registrací do studie; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání trametinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě samostatné biopsie maligní léze; biopsie není nutné provádět, pokud platí jedno z následujících:

  • Pokud zkoušející na místě nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není dostupný pro biopsii nebo že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko (pokud je jediný nádor dostupný pro biopsii zároveň jedinou lézí, kterou lze použít pro RECIST v1 .1 vyhodnocení odpovědi, pak může být pacient po projednání s hlavním zkoušejícím MSK osvobozen od biopsie)
  • Cílem bude, aby se minimálně 6 pacientů z kohorty A a 3 pacienti z kohorty B pokusili o provedení jedné nebo obou těchto výzkumných biopsií (celkem tedy 9 pacientů); přírůstek může být omezen pouze na subjekty, pro které je nádor dostupný pro biopsii a pokus o biopsii je považován za bezpečný, pokud pokračující zápis těch, kteří nejsou kandidáty na biopsii, znemožňuje dosažení akruálních cílů pro výzkumné biopsie popsaných výše (např. [z 25] pacientů jsou zařazeni do kohorty A, aniž by v rámci kohorty byly získány nějaké biopsie, pak se všechny další subjekty, které jsou registrovány do této kohorty, musí kvalifikovat pro pokus o výzkumnou biopsii, aby mohly být zařazeny do studie [tj. subjekty, které by byli vyloučeni z provádění biopsií z výše uvedených důvodů, byli by vyloučeni z účasti ve studii; tyto podmínky platí také pro kohortu B])
• Dostupnost archivní nádorové tkáně z primárního nebo metastázujícího karcinomu štítné žlázy (vyžaduje se tkáňový blok nebo minimálně 30 nebarvených sklíček; pacienti s méně dostupnou archivní tkání mohou být po diskusi s hlavním řešitelem MSK stále vhodní pro studii)
• KOHORT A: Potvrzení v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastáza) má neuroblastomový RAS virový (v-ras) homolog onkogenu (NRAS) nebo Kirsten krysa mutace virového onkogenu sarkomu (KRAS) nebo mutace virového onkogenu sarkomu potkana Harvey (HRAS) v G12, G13 nebo Q61; tato skupina pacientů bude také označována jako „RAS MUT“
• KOHORA A: Pacienti musí mít progresivní onemocnění, definované jako přítomnost nové nebo rostoucí léze (lézí) na radiologickém zobrazení během 14 měsíců od zařazení do studie a/nebo nové/zhoršující se symptomy související s onemocněním během 14 měsíců od zařazení do studie; (postup podle kritérií RECIST v 1.1 není vyžadován)

• KOHORT B: Potvrzení v laboratoři certifikované CLIA, že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastáza) nemá žádnou z následujících mutací:

  • Mutace na V600 genu homologu B virového onkogenu myšího sarkomu v-raf (BRAF)
  • Mutace v NRAS nebo KRAS nebo HRAS na G12, G13 nebo Q61
  • Tito pacienti budou označeni jako „BRAF/RAS divokého typu (WT)“

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity; výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami; MSK může konzultovat lékařský monitor programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), pokud si není jistý, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu a během studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo thyrotropinu alfa (Thyrogen)

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studie; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen; je povolena také supresivní terapie hormonem stimulujícím štítnou žlázu [TSH]; povolena je také paliativní radiační terapie na necílové léze)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika (PK) a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, chvojník [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)

• Pacienti s následujícími oftalmologickými nálezy/stavy:

  • Nitrooční tlak > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak)
  • Současná nebo minulá anamnéza závažné centrální retinopatie nebo okluze retinální žíly

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• S trametinibem nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech; proto studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na RAI a Thyrogen
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s trametinibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň
• Pacienti, kteří nemohou dodržovat dietu s nízkým obsahem jódu nebo potřebují léky s vysokým obsahem jodidu (amiodaron)
• Pacienti, kteří dostali jodovaný intravenózní kontrast jako součást radiografického postupu do 3 měsíců od registrace do studie; ti, kterým byl v tomto časovém rámci aplikován jódový intravenózní kontrast, mohou být stále způsobilí, pokud analýza jódu v moči odhalí, že přebytek jódu byl odstraněn po posledním intravenózním podání kontrastní látky