Trametinib bij toenemende tumoropname van jodium bij patiënten met recidiverende of gemetastaseerde schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd schildkliercarcinoom van folliculaire oorsprong hebben (inclusief papillaire, folliculaire of slecht gedifferentieerde subtypen en hun respectievelijke varianten); bevestiging van schildkliercarcinoom zal worden gedaan bij Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten bij klinisch onderzoek; tumoren in eerder bestraalde velden kunnen als meetbaar worden beschouwd als er aanwijzingen zijn voor tumorprogressie na bestraling

• RAI-refractaire ziekte op structurele beeldvorming, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Een gemetastaseerde laesie die niet radioactief jodium is op een diagnostische radioactief jodiumscan die is uitgevoerd voorafgaand aan deelname aan het huidige onderzoek, of
  • Een metastatische laesie die fanatiek is van radioactief jodium en die stabiel in omvang bleef of progressie vertoonde ondanks behandeling met radioactief jodium 6 maanden of langer voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; er zijn geen groottebeperkingen voor de indexlaesie die wordt gebruikt om aan dit ingangscriterium te voldoen
  • De aanwezigheid van ten minste één fluorodeoxyglucose (FDG) avid laesie

• Geen recente behandeling voor schildklierkanker zoals gedefinieerd als:

  • Voorafgaande RAI-therapie is niet toegestaan ​​< 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol; een diagnostisch onderzoek met < 10 millicurie (mCi) RAI wordt niet als RAI-therapie beschouwd
  • Geen externe bestralingstherapie < 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol; (eerdere behandeling met bestraling voor welke indicatie dan ook is toegestaan ​​als de onderzoeker oordeelt dat de eerdere bestraling de veiligheid van de patiënt volgens dit protocol niet significant in gevaar brengt)
  • Chemotherapie of gerichte therapie (bijv. tyrosinekinaseremmer) is niet toegestaan ​​< 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAE v 4.0) graad =< 1 zijn (behalve alopecia); Graad 2 eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)
• De effecten van trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; aangezien MEK-remmers en RAI teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en 4 maanden na het onderzoek voltooiing; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan de studieregistratie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van trametinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Patiënten moeten ermee instemmen om twee afzonderlijke biopsieën van een kwaadaardige laesie te ondergaan; biopsieën hoeven niet te worden uitgevoerd als een van de volgende situaties van toepassing is:

  • Als de locatie-onderzoeker of de persoon die de biopsie uitvoert oordeelt dat er geen tumor toegankelijk is voor biopsie of dat de biopsie een te groot risico vormt voor de patiënt (als de enige tumor die toegankelijk is voor biopsie ook de enige laesie is die kan worden gebruikt voor RECIST v1 .1 responsevaluatie, dan kan de patiënt worden vrijgesteld van biopsie na overleg met de MSK-hoofdonderzoeker)
  • Het doel is dat minimaal 6 patiënten uit cohort A en 3 patiënten uit cohort B proberen een of beide onderzoeksbiopten te laten uitvoeren (voor een totaal van 9 patiënten in totaal); opbouw kan alleen worden beperkt tot proefpersonen voor wie de tumor toegankelijk is voor biopsie en een poging tot biopsie wordt als veilig beschouwd als door voortdurende inschrijving van degenen die geen kandidaat zijn voor biopsie het onmogelijk wordt om de hierboven beschreven opbouwdoelen voor onderzoeksbiopten te bereiken (bijv. als 19 Als [van de 25] patiënten worden toegevoegd aan cohort A zonder dat er binnen het cohort biopten zijn verkregen, moeten alle verdere proefpersonen die in dat cohort zijn geregistreerd, in aanmerking komen voor een poging tot onderzoeksbiopsie om te worden opgenomen in het onderzoek [d.w.z. proefpersonen die zijn uitgesloten van het laten uitvoeren van biopsieën vanwege de bovenstaande redenen zouden worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek; deze voorwaarden gelden ook voor cohort B])
• Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel van de primaire of metastase van schildklierkanker (een weefselblok of minimaal 30 ongekleurde objectglaasjes zou nodig zijn; patiënten met minder beschikbaar gearchiveerd weefsel kunnen nog steeds in aanmerking komen voor de studie na overleg met de MSK-hoofdonderzoeker)
• COHORT A: Bevestiging in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium dat een van de schildkliertumoren van de patiënt (primaire tumor, recidiverende tumor of metastase) een neuroblastoom RAS viraal (v-ras) oncogeen homoloog (NRAS) of Kirsten rat heeft sarcoom viraal oncogeen homoloog (KRAS) of Harvey rat sarcoom viraal oncogeen homoloog (HRAS) mutatie op G12, G13 of Q61; deze groep patiënten wordt ook wel "RAS MUT" genoemd
• COHORT A: Patiënten moeten progressieve ziekte hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van nieuwe of groeiende laesie(s) op radiologische beeldvorming binnen 14 maanden na inschrijving in het onderzoek en/of nieuwe/verslechterende ziektegerelateerde symptomen binnen 14 maanden na inschrijving in het onderzoek; (voortgang volgens RECIST v 1.1-criteria is niet vereist)

• COHORT B: Bevestiging in een CLIA-gecertificeerd laboratorium dat een van de schildkliertumoren van de patiënt (primaire tumor, recidiverende tumor of metastase) geen van de volgende mutaties heeft:

  • Mutatie bij V600 van het v-raf murine sarcoom viraal oncogeen homoloog B (BRAF) gen
  • Mutatie in NRAS of KRAS of HRAS op G12, G13 of Q61
  • Deze patiënten zullen worden aangeduid als "BRAF/RAS wildtype (WT)"

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking; MSK kan het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor raadplegen als het niet zeker is of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO) of aan thyrotropine-alfa (Thyrogen)

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studie; (opmerking: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan; schildklierstimulerend hormoon [TSH] onderdrukkende therapie is ook toegestaan; palliatieve bestralingstherapie voor niet-doellaesies is ook toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, farmacokinetiek (PK) en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng)

• Patiënten met de volgende oftalmologische bevindingen/aandoeningen:

  • Intraoculaire druk > 21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de intraoculaire druk)
  • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale ernstige retinopathie of occlusie van de retinale ader

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd met trametinib; daarom mag het onderzoeksgeneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op RAI en Thyrogen
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met trametinib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie
• Patiënten die geen jodiumarm dieet kunnen volgen of medicijnen nodig hebben met een hoog gehalte aan jodide (amiodaron)
• Patiënten die jodiumhoudend intraveneus contrastmiddel kregen als onderdeel van een radiografische procedure binnen 3 maanden na studieregistratie; degenen die binnen dit tijdsbestek jodiumhoudend intraveneus contrastmiddel hebben gekregen, kunnen nog steeds in aanmerking komen als uit een urinaire jodiumanalyse blijkt dat het teveel aan jodium is verdwenen na de laatste intraveneuze toediening van contrastmiddel