Trametinibi lisää tuumoraalisen jodin inkorporaatiota potilailla, joilla on uusiutuva tai metastaattinen kilpirauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu follikulaarinen kilpirauhassyöpä (mukaan lukien papillaariset, follikulaariset tai heikosti erilaistuneet alatyypit ja niiden vastaavat muunnelmat); kilpirauhassyövän varmistus tehdään Memorial Sloan-Ketteringissä (MSK)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraali-CT-skannauksella, magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella; kasvaimia aiemmin säteilytetyillä kentillä voidaan pitää mitattavissa, jos on näyttöä kasvaimen etenemisestä sädehoidon jälkeen

• RAI-refraktorinen sairaus rakenteellisessa kuvantamisessa, joka määritellään joksikin seuraavista:

  • Metastaattinen leesio, joka ei ole radiojodiherkkä diagnostisessa radiojodiskannauksessa, joka tehtiin ennen osallistumista nykyiseen tutkimukseen, tai
  • Radiojodia innokas metastaattinen leesio, joka pysyi kooltaan vakaana tai eteni radiojodihoidosta huolimatta vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista; tämän pääsykriteerin täyttämiseen käytetylle indeksivauriolle ei ole kokorajoituksia
  • Vähintään yhden fluorodeoksiglukoosin (FDG) innokkaan leesion esiintyminen

• Ei viimeaikaista hoitoa kilpirauhassyöpään, joka määritellään seuraavasti:

  • Aikaisempaa RAI-hoitoa ei sallita alle 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti; diagnostista tutkimusta, jossa käytetään < 10 millicurieta (mCi) RAI:ta, ei pidetä RAI-terapiana
  • Ei ulkoista sädehoitoa < 4 viikkoa ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista; (aiempi säteilyhoito mihin tahansa indikaatioon on sallittu, jos tutkija katsoo, että edellinen säteily ei merkittävästi vaaranna potilasturvallisuutta tässä protokollassa)
  • Kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa (esim. tyrosiinikinaasin estäjä) ei sallita alle 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava yleisten terminologian kriteerien haitallisia tapahtumia versio 4.0 (CTCAE v 4.0) luokka = < 1 (paitsi hiustenlähtö); asteen 2 aikaisempaan hoitoon liittyvät toksisuus voidaan sallia päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 50 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x laitoksen ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)
• Trametinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; koska MEK-estäjät ja RAI voivat olla teratogeenisia, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta tutkimuksen jälkeen valmistuminen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta trametinibin hoidon päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Potilaiden on suostuttava ottamaan kaksi erillistä pahanlaatuisen leesion biopsiaa; biopsiaa ei tarvitse tehdä, jos jokin seuraavista koskee:

  • Jos joko tutkimusalueen tutkija tai biopsian suorittava henkilö arvioi, ettei kasvain ole biopsiaa varten saatavilla tai että biopsia aiheuttaa liian suuren riskin potilaalle (jos ainoa kasvain, johon biopsia on saatavilla, on myös ainoa leesio, jota voidaan käyttää RECIST v1:ssä .1 vasteen arviointi, potilas voidaan vapauttaa biopsiasta keskusteltuaan MSK:n päätutkijan kanssa)
  • Tavoitteena on, että vähintään 6 potilasta kohortista A ja 3 potilasta kohortista B yrittävät ottaa jommankumman tai molemmat näistä tutkimusbiopsioista (yhteensä 9 potilaalle); kertyminen voidaan rajoittaa vain koehenkilöihin, joille kasvain on saatavilla koepalaa varten, ja biopsian yritystä pidetään turvallisena, jos sellaisten henkilöiden jatkuva ilmoittautuminen, jotka eivät ole ehdokkaita biopsiaan, tekee mahdottomaksi saavuttaa edellä kuvattuja tutkimusbiopsioiden kertymistavoitteita (esim. jos 19 [25:stä] potilasta kertyy kohorttiin A ilman, että kohortista on otettu biopsioita, minkä jälkeen kaikkien muiden kohorttiin rekisteröityjen koehenkilöiden on pätevä tutkimusbiopsiayritykseen voidakseen osallistua tutkimukseen [eli henkilöt, jotka haluaisivat ottaa kohorttiin jotka on jätetty pois biopsioiden ottamisesta edellä mainituista syistä, he eivät voi osallistua tutkimukseen; nämä ehdot koskevat myös kohorttia B])
• Kilpirauhassyövän primaarisesta tai etäpesäkkeestä peräisin olevan arkiston kasvainkudoksen saatavuus (tarvitaan kudoslohko tai vähintään 30 värjäämätöntä objektilasia; potilaat, joilla on vähemmän arkistokudosta, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen keskusteltuaan MSK:n päätutkijan kanssa)
• KOHORTTI A: Vahvistus Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa, että jollakin potilaan kilpirauhaskasvaimella (primaarinen kasvain, uusiutuva kasvain tai etäpesäke) on neuroblastooma-RAS-viruksen (v-ras) onkogeenihomologi (NRAS) tai Kirsten-rotta sarkoomaviruksen onkogeenihomologi (KRAS) tai Harvey-rotan sarkoomaviruksen onkogeenihomologi (HRAS) mutaatio G12:ssa, G13:ssa tai Q61:ssä; tätä potilasryhmää kutsutaan myös nimellä "RAS MUT"
• KOHORTTI A: Potilailla on oltava etenevä sairaus, joka määritellään uusina tai kasvavana vauriona (leesioina) radiologisessa kuvantamisessa 14 kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta ja/tai uusista/pahentuneista sairauteen liittyvistä oireista 14 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta; (etenemistä RECIST v 1.1 -kriteerien mukaan ei vaadita)

• KOHORTTI B: Vahvistus CLIA-sertifioidussa laboratoriossa, että yhdessä potilaan kilpirauhaskasvaimesta (primaarinen kasvain, uusiutuva kasvain tai etäpesäke) ei ole mitään seuraavista mutaatioista:

  • V-raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologi B (BRAF) -geenin mutaatio V600:ssa
  • Mutaatio NRAS:ssa tai KRAS:ssa tai HRAS:ssa G12:ssa, G13:ssa tai Q61:ssä
  • Näille potilaille annetaan nimi "BRAF/RAS villityyppi (WT)".

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia; poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta, potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, ja/tai potilaat, joilla on laihtuneita sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia; MSK voi ottaa yhteyttä Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitoriin, jos ei ole varma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet yllä määritellyt vaatimukset
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä trametinibi-annosta ja tutkimuksen aikana
• Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio
• sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti samankaltaisia ​​trametinibiin tai apuaineisiin tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO) tai tyrotropiini alfaan (Thyrogen)

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syövän vastainen hoito opiskelun aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu; kilpirauhasta stimuloivan hormonin [TSH]-suppressiivinen hoito on myös sallittu; palliatiivinen sädehoito ei-kohdevaurioihin on myös sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, farmakokinetiikka (PK) ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang] , gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng)

• Potilaat, joilla on seuraavat oftalmologiset löydökset/tilat:

  • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänsisäisestä paineesta riippumatta)
  • Nykyinen tai aiempi keskushermoston vakava retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < LLN
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeellä Bazettin kaavalla (QTcB) >= 480 ms
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (poikkeuksena krooninen tai parantunut HBV- ja HCV-infektio, jotka sallitaan); potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), eivät ole kelvollisia, jos he käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Trametinibillä ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä; siksi tutkimuslääkettä ei saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös RAI:ta ja Thyrogenia
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska trametinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla
• Potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan vähäjodipitoista ruokavaliota tai jotka tarvitsevat runsaasti jodidipitoisuutta (amiodaroni) sisältävää lääkitystä
• Potilaat, jotka saivat jodattua suonensisäistä varjoainetta osana radiografista toimenpidettä 3 kuukauden sisällä tutkimukseen rekisteröinnistä; ne, jotka ovat saaneet jodattua suonensisäistä varjoainetta tänä aikana, voivat silti olla kelvollisia, jos virtsan jodianalyysi paljastaa, että ylimääräinen jodi on poistunut viimeisen laskimonsisäisen varjoaineen annon jälkeen