Trametinib dans l'augmentation de l'incorporation d'iode dans les tumeurs chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome thyroïdien d'origine folliculaire confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris les sous-types papillaires, folliculaires ou peu différenciés et leurs variantes respectives) ; la confirmation du carcinome thyroïdien sera effectuée au Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique ; les tumeurs dans des champs précédemment irradiés peuvent être considérées comme mesurables s'il existe des signes de progression tumorale après la radiothérapie

• Maladie réfractaire au RAI sur l'imagerie structurelle, définie comme l'un des éléments suivants :

  • Une lésion métastatique qui n'est pas avide d'iode radioactif lors d'une scintigraphie diagnostique à l'iode radioactif effectuée avant l'inscription à l'étude en cours, ou
  • Une lésion métastatique avide d'iode radioactif dont la taille est restée stable ou qui a progressé malgré un traitement à l'iode radioactif 6 mois ou plus avant l'entrée dans l'étude ; il n'y a pas de limite de taille pour la lésion index utilisée pour satisfaire à ce critère d'entrée
  • La présence d'au moins une lésion avide de fluorodésoxyglucose (FDG)

• Aucun traitement récent pour le cancer de la thyroïde tel que défini comme :

  • Aucun traitement RAI antérieur n'est autorisé < 6 mois avant le début du traitement sur ce protocole ; une étude diagnostique utilisant < 10 millicurie (mCi) de RAI n'est pas considérée comme une thérapie RAI
  • Aucune radiothérapie externe < 4 semaines avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole ; (un traitement antérieur par radiothérapie pour toute indication est autorisé si l'investigateur juge que la radiothérapie précédente ne compromet pas de manière significative la sécurité du patient sur ce protocole)
  • Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée (par exemple, inhibiteur de la tyrosine kinase) n'est autorisée < 4 semaines avant le début de la thérapie sur ce protocole
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.0 (CTCAE v 4.0) = < 1 (sauf l'alopécie) ; les toxicités liées au traitement antérieur de grade 2 peuvent être autorisées après discussion avec l'investigateur principal
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
• Les effets du trametinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; étant donné que les inhibiteurs de MEK et l'IRA peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et 4 mois après l'étude achèvement; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Les patients doivent accepter de subir deux biopsies distinctes d'une lésion maligne ; les biopsies n'ont pas besoin d'être faites si l'une des conditions suivantes s'applique :

  • Si l'investigateur du site ou la personne effectuant la biopsie juge qu'aucune tumeur n'est accessible pour la biopsie ou que la biopsie présente un trop grand risque pour le patient (si la seule tumeur accessible pour la biopsie est également la seule lésion qui peut être utilisée pour RECIST v1 .1 évaluation de la réponse, puis le patient peut être dispensé de biopsie après discussion avec l'investigateur principal MSK)
  • L'objectif sera qu'au moins 6 patients de la cohorte A et 3 patients de la cohorte B tentent d'effectuer l'une de ces biopsies de recherche ou les deux (pour un total de 9 patients au total) ; l'accumulation peut être limitée uniquement aux sujets pour lesquels la tumeur est accessible pour la biopsie et la tentative de biopsie est considérée comme sûre si le recrutement continu de ceux qui ne sont pas candidats à la biopsie rend impossible l'atteinte des objectifs d'accumulation pour les biopsies de recherche décrites ci-dessus (par exemple, si 19 [sur 25] patients sont inscrits dans la cohorte A sans qu'aucune biopsie n'ait été obtenue au sein de la cohorte, alors tous les autres sujets qui sont enregistrés dans cette cohorte doivent se qualifier pour une tentative de biopsie de recherche afin d'être inscrits à l'étude [c'est-à-dire les sujets qui ont été exclus des biopsies pour les raisons ci-dessus seraient exclus de la participation à l'étude ; ces conditions s'appliquent également à la cohorte B])
• Disponibilité de tissus tumoraux d'archives provenant du cancer de la thyroïde primaire ou métastatique (un bloc de tissu ou un minimum de 30 lames non colorées seraient nécessaires ; les patients ayant moins de tissus d'archives disponibles peuvent toujours être éligibles pour l'étude après discussion avec l'investigateur principal MSK)
• COHORTE A : Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primaire, tumeur récurrente ou métastase) a un neuroblastome RAS viral (v-ras) oncogène homologue (NRAS) ou Kirsten rat mutation de l'homologue de l'oncogène viral du sarcome (KRAS) ou de l'homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Harvey (HRAS) à G12, G13 ou Q61 ; ce groupe de patients sera également appelé "RAS MUT"
• COHORTE A : les patients doivent avoir une maladie évolutive, définie comme la présence de lésions nouvelles ou en croissance sur l'imagerie radiologique dans les 14 mois suivant l'inscription à l'étude et/ou de nouveaux symptômes liés à la maladie ou s'aggravant dans les 14 mois suivant l'inscription à l'étude ; (la progression selon les critères RECIST v 1.1 n'est pas requise)

• COHORTE B : Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primaire, tumeur récurrente ou métastase) ne présente aucune des mutations suivantes :

  • Mutation à V600 du gène homologue B de l'oncogène viral du sarcome murin v-raf (BRAF)
  • Mutation dans NRAS ou KRAS ou HRAS à G12, G13 ou Q61
  • Ces patients seront désignés "BRAF/RAS wild type (WT)"

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes sont éligibles ; MSK peut consulter le moniteur médical du programme d'évaluation de la thérapie du cancer (CTEP) s'il n'est pas certain que les tumeurs malignes secondaires répondent aux exigences spécifiées ci-dessus.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib et pendant l'étude
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou à la thyrotropine alpha (Thyrogen)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant les études ; (Remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit ; la thérapie suppressive par la thyréostimuline [TSH] est également autorisée ; la radiothérapie palliative des lésions non ciblées est également autorisée)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique (PK) et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang] , gingko biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)

• Patients présentant les résultats/affections ophtalmologiques suivants :

  • Pression intraoculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la pression intraoculaire)
  • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie centrale grave ou d'occlusion veineuse rétinienne

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC, qui seront autorisées) ; les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le trametinib ; par conséquent, le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à RAI et Thyrogen
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le trametinib ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire
• Patients incapables de suivre un régime pauvre en iode ou nécessitant des médicaments à forte teneur en iodure (amiodarone)
• Patients ayant reçu un contraste intraveineux iodé dans le cadre d'une procédure radiographique dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude ; ceux qui ont eu un contraste intraveineux iodé dans ce laps de temps peuvent toujours être éligibles si une analyse d'iode urinaire révèle que l'excès d'iode a été éliminé après la dernière administration de contraste intraveineux