Trametinib bei der Erhöhung der tumoralen Jodaufnahme bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs haben (einschließlich papillärer, follikulärer oder schlecht differenzierter Subtypen und ihrer jeweiligen Varianten); Die Bestätigung des Schilddrüsenkarzinoms erfolgt im Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-CT-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung; Tumore in zuvor bestrahlten Feldern können als messbar angesehen werden, wenn es Hinweise auf eine Tumorprogression nach der Strahlenbehandlung gibt

• RAI-refraktäre Erkrankung in der strukturellen Bildgebung, definiert als eine der folgenden:

  • Eine metastatische Läsion, die bei einem diagnostischen Radiojod-Scan, der vor der Aufnahme in die aktuelle Studie durchgeführt wurde, nicht Radiojod-avid ist, oder
  • Eine Radiojod-avide metastatische Läsion, die trotz Radiojodbehandlung 6 Monate oder länger vor Aufnahme in die Studie in der Größe stabil blieb oder fortschritt; Es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsion, die verwendet wird, um dieses Eingangskriterium zu erfüllen
  • Das Vorhandensein von mindestens einer Fluordeoxyglucose (FDG)-Avid-Läsion

• Keine aktuelle Behandlung von Schilddrüsenkrebs wie definiert als:

  • < 6 Monate vor Therapiebeginn nach diesem Protokoll ist keine vorherige RAI-Therapie erlaubt; Eine diagnostische Studie mit < 10 Millicurie (mCi) RAI wird nicht als RAI-Therapie betrachtet
  • Keine externe Strahlentherapie < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll; (Vorherige Behandlung mit Bestrahlung für jede Indikation ist zulässig, wenn der Prüfer der Meinung ist, dass die vorherige Bestrahlung die Patientensicherheit bei diesem Protokoll nicht wesentlich beeinträchtigt)
  • Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitor) ist < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v 4.0) Grad =< 1 sein (außer Alopezie); Vorbehandlungsbedingte Toxizitäten Grad 2 können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt zugelassen werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisitionsscan (MUGA)
• Die Auswirkungen von Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Da MEK-Inhibitoren und RAI teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studie und 4 Monate nach der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Fertigstellung; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Studienregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Die Patienten müssen zustimmen, sich zwei separaten Biopsien einer bösartigen Läsion zu unterziehen; Biopsien müssen nicht durchgeführt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

  • Wenn entweder der Untersuchungsleiter oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist oder dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt (wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Tumor auch die einzige Läsion ist, die für RECIST v1 .1 Bewertung des Ansprechens, dann kann der Patient nach Rücksprache mit dem MSK-Hauptprüfer von der Biopsie befreit werden)
  • Das Ziel besteht darin, dass mindestens 6 Patienten aus Kohorte A und 3 Patienten aus Kohorte B versuchen, eine oder beide dieser Forschungsbiopsien durchführen zu lassen (für insgesamt 9 Patienten); Die Ansammlung kann nur auf Probanden beschränkt werden, bei denen der Tumor für eine Biopsie zugänglich ist und der Versuch einer Biopsie als sicher angesehen wird, wenn die fortgesetzte Aufnahme von Personen, die keine Kandidaten für eine Biopsie sind, es unmöglich macht, die oben beschriebenen Ansammlungsziele für Forschungsbiopsien zu erreichen (z [von 25] Patienten der Kohorte A zugerechnet werden, ohne dass innerhalb der Kohorte Biopsien entnommen wurden, müssen sich alle weiteren Probanden, die in dieser Kohorte registriert sind, für eine versuchte Forschungsbiopsie qualifizieren, um in die Studie aufgenommen zu werden [d. h. Probanden, die dies tun würden aus den oben genannten Gründen von der Durchführung von Biopsien ausgeschlossen wurden, würden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen; diese Bedingungen gelten auch für Kohorte B])
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe aus dem primären oder metastasierten Schilddrüsenkrebs (ein Gewebeblock oder mindestens 30 ungefärbte Objektträger wären erforderlich; Patienten mit weniger verfügbarem archiviertem Gewebe können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von MSK dennoch für die Studie in Frage kommen)
• Kohorte A: Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments), dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, rezidivierender Tumor oder Metastasen) ein Neuroblastom-RAS-Virus (v-ras)-Onkogen-Homolog (NRAS) oder eine Kirsten-Ratte aufweist Mutation des viralen Onkogen-Homologs des Sarkoms (KRAS) oder des viralen Onkogens des Harvey-Ratten-Sarkoms (HRAS) an G12, G13 oder Q61; diese Patientengruppe wird auch als „RAS MUT“ bezeichnet
• Kohorte A: Die Patienten müssen eine fortschreitende Erkrankung haben, definiert als das Vorhandensein neuer oder wachsender Läsion(en) in der radiologischen Bildgebung innerhalb von 14 Monaten nach Aufnahme in die Studie und/oder neuer/sich verschlechternder krankheitsbedingter Symptome innerhalb von 14 Monaten nach Aufnahme in die Studie; (Progression nach RECIST v 1.1 Kriterien ist nicht erforderlich)

• Kohorte B: Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor, dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, rezidivierender Tumor oder Metastasen) keine der folgenden Mutationen aufweist:

  • Mutation bei V600 des v-raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-B (BRAF)-Gens
  • Mutation in NRAS oder KRAS oder HRAS bei G12, G13 oder Q61
  • Diese Patienten werden als „BRAF/RAS-Wildtyp (WT)“ bezeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität; Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig; MSK kann den Medical Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) konsultieren, wenn es nicht sicher ist, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis von Trametinib und während der Studie
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen verwandt sind, oder auf Dimethylsulfoxid (DMSO) oder auf Thyrotropin alpha (Thyrogen)

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während des Studiums; (Anmerkung: Megestrol [Megace], wenn es als Appetitanreger verwendet wird, ist erlaubt; eine schilddrüsenstimulierende Hormon [TSH]-unterdrückende Therapie ist ebenfalls erlaubt; palliative Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen ist ebenfalls erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da Zusammensetzung, Pharmakokinetik (PK) und Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang] , Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)

• Patienten mit folgenden ophthalmologischen Befunden/Erkrankungen:

  • Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck)
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen schweren Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist); Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind nicht geeignet, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Trametinib nicht durchgeführt; daher darf das Studienmedikament nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden; diese potenziellen Risiken können auch für RAI und Thyrogen gelten
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Trametinib nicht geeignet; Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden
• Patienten, die keine jodarme Diät einhalten können oder Medikamente mit hohem Jodidgehalt (Amiodaron) benötigen
• Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung in der Studie jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel als Teil eines Röntgenverfahrens erhalten haben; diejenigen, die innerhalb dieses Zeitrahmens jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel erhalten haben, können weiterhin förderfähig sein, wenn eine Jodanalyse im Urin zeigt, dass das überschüssige Jod nach der letzten intravenösen Kontrastmittelgabe beseitigt wurde