再発または転移性甲状腺がん患者における腫瘍へのヨウ素取り込みの増加におけるトラメチニブ

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された濾胞性甲状腺癌（乳頭状、濾胞状、または低分化型を含む）を持っている必要があります;甲状腺癌の確認はメモリアル スローンケタリング (MSK) で行われます。
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸)、従来の技術で >= 20 mm または>= スパイラル CT スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパーで 10 mm。放射線治療後に腫瘍進行の証拠がある場合、以前に照射された領域の腫瘍は測定可能と見なされる場合があります

• 以下のいずれかとして定義される構造画像上のRAI難治性疾患：

  • 現在の研究への登録前に実施された診断用放射性ヨウ素スキャンで放射性ヨウ素活性ではない転移性病変、または
  • -放射性ヨウ素が豊富な転移性病変で、試験に参加する6か月以上前の放射性ヨウ素治療にもかかわらず、サイズが安定したままであるか進行した;この登録基準を満たすために使用される指標病変のサイズ制限はありません
  • -少なくとも1つのフルオロデオキシグルコース（FDG）の熱心な病変の存在

• 次のように定義された甲状腺がんに対する最近の治療はありません。

  • このプロトコルでの治療開始の 6 か月前より前の RAI 治療は許可されません。 10 ミリキュリー (mCi) 未満の RAI を使用した診断研究は、RAI 療法とは見なされません。
  • -このプロトコルでの治療開始の4週間前までの外照射療法はありません。 （以前の放射線がこのプロトコルで患者の安全を著しく損なうものではないと治験責任医師が判断した場合、任意の適応症に対する放射線による以前の治療は許可されます）
  • -化学療法または標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）は許可されていません このプロトコルでの治療開始の4週間前まで
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 3か月以上の平均余命
• -経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない
• 以前の治療に関連するすべての毒性は、有害事象の共通用語基準バージョン 4.0 (CTCAE v 4.0) グレード =< 1 (脱毛症を除く) でなければなりません。グレード2の以前の治療に関連する毒性は、主任研究者との話し合いの後に許可される場合があります
• -好中球の絶対数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• アルブミン >= 2.5 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x 制度上のULN
• クレアチニン =< 1.5 mg/dL または計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式) >= 50 mL/分 または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分
• -プロトロンビン時間（PT）または国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）= <1.5 x 制度上のULN
• 左心室駆出率 >= 心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート取得スキャン (MUGA) による施設の正常下限 (LLN)
• 発育中のヒト胎児に対するトラメチニブの影響は不明です。 MEK阻害剤とRAIは催奇形性の可能性があるため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前、研究期間中、および研究後4か月間、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります完了; -出産の可能性のある女性は、研究登録前の2週間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに担当医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびトラメチニブ投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

• 患者は、悪性病変の 2 つの別々の生検を受けることに同意する必要があります。以下のいずれかに該当する場合、生検を行う必要はありません。

  • 現場調査員または生検実施者のいずれかが、生検にアクセスできる腫瘍がない、または生検が患者に与えるリスクが大きすぎると判断した場合 (生検にアクセスできる唯一の腫瘍が RECIST v1 に使用できる唯一の病変でもある場合) .1 反応評価、MSK 主任研究者との協議の後、患者は生検を免除される場合がある)
  • 目標は、コホート A から最低 6 人の患者、コホート B から 3 人の患者に、これらの研究生検のいずれかまたは両方を実施してもらうことです (合計 9 人の患者)。発生は、腫瘍が生検にアクセスできる被験者のみに限定される場合があり、生検の候補ではない人々の継続的な登録により、上記の研究用生検の発生目標を達成することが不可能になる場合、生検の試みは安全であると見なされます (例えば、19 [of 25] 患者が、コホート内で生検が得られずにコホート A に追加された場合、そのコホートに登録されているすべての追加の被験者は、研究に登録されるために研究生検の試行に適格でなければなりません [すなわち、上記の理由により生検を行うことから除外された人は、研究への参加から除外されます; これらの条件は、コホート B にも適用されます])。
• -甲状腺がんの原発性または転移からのアーカイブ腫瘍組織の利用可能性（組織ブロックまたは最低30枚の未染色スライドが必要です;利用可能なアーカイブ組織が少ない患者は、MSK主任研究者との話し合いの後、研究に適格である可能性があります）
• コホート A: 患者の甲状腺腫瘍 (原発腫瘍、再発腫瘍、または転移) の 1 つが神経芽細胞腫 RAS ウイルス (v-ras) 癌遺伝子ホモログ (NRAS) または Kirsten ラットを有することを臨床検査改善修正条項 (CLIA) 認定検査室で確認G12、G13、またはQ61での肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（KRAS）またはHarveyラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（HRAS）変異;このグループの患者は、「RAS MUT」とも呼ばれます。
• コホート A: 患者は進行性疾患を持っている必要があります。これは、研究登録から 14 か月以内の放射線画像での新規または成長中の病変の存在、および/または研究登録から 14 か月以内の新規/悪化する疾患関連の症状として定義されます。 (RECIST v 1.1基準による進行は必要ありません)

• コホート B: 患者の甲状腺腫瘍 (原発腫瘍、再発腫瘍、または転移) の 1 つに以下の変異のいずれもないことが CLIA 認定の検査室で確認されている:

  • v-raf マウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ B (BRAF) 遺伝子の V600 での変異
  • G12、G13、またはQ61でのNRASまたはKRASまたはHRASの変異
  • これらの患者は「BRAF/RAS 野生型 (WT)」と指定されます。

除外基準:

• 別の悪性腫瘍の病歴;例外: 3 年間無病である患者、完全に切除された非黒色腫皮膚がんの病歴を持つ患者、および/または無痛性二次悪性腫瘍の患者は適格です。 MSK は、2 番目の悪性腫瘍が上記の要件を満たしているかどうか不明な場合、Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor に相談できます。
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴
• -トラメチニブの初回投与前および研究中の28日以内（または5つの半減期のいずれか短い方;最後の投与から最低14日以内）に他の治験薬を使用する
• 症候性または未治療の軟髄膜または脳転移または脊髄圧迫
• -トラメチニブ、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）またはチロトロピンアルファ（サイロゲン）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性を有する

• 禁止薬物の現在の使用;以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。

  • 研究中の他の抗がん療法; （注：食欲増進剤として使用される場合、メゲストロール［Megace］は許可されます。甲状腺刺激ホルモン［TSH］抑制療法も許可されます。非標的病変への緩和放射線療法も許可されます）
  • ビスフォスフォネートによる同時治療は許可されています。骨粗鬆症の治療を除いて、骨疾患のない患者へのビスフォスフォネートの予防的使用は許可されていません。
  • 多くのハーブサプリメントの組成、薬物動態（PK）、および代謝が不明であるため、研究中はすべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています（セントジョンズワート、カバ、マオウ[ma huang]を含むが、これらに限定されません） 、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン [DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参)

• 以下の眼科所見・症状のある患者

  • 眼圧 > 21 mmHg、または制御されていない緑内障 (眼圧に関係なく)
  • -重篤な中心性網膜症または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • 左心室駆出率 (LVEF) < LLN
  • バゼット式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcB) >= 480 ミリ秒
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：無作為化前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）
  • -無作為化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • -現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠 ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されています
  • -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義され、降圧療法によって制御できない治療抵抗性高血圧
  • 心臓内除細動器を装着している患者
  • 既知の心臓転移
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（許可される慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染を除く）; -抗レトロウイルス薬を服用している場合、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は対象外です
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• トラメチニブの動物生殖試験は実施されていません。したがって、治験薬を妊娠中の女性または授乳中の母親に投与してはなりません。これらの潜在的なリスクは、RAI とサイロゲンにも当てはまる可能性があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は、トラメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• 低ヨウ素食に従うことができない患者、またはヨウ化物（アミオダロン）の含有量が高い薬を必要とする患者
• -研究登録から3か月以内に、X線撮影手順の一環としてヨード静脈造影剤を投与された患者。この期間内にヨウ素化静脈造影剤を投与された患者は、最後の静脈内造影剤投与後に過剰なヨウ素が除去されたことが尿中ヨウ素分析で明らかになれば、依然として適格である可能性があります。