Trametinib en el aumento de la incorporación de yodo tumoral en pacientes con cáncer de tiroides recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de tiroides de origen folicular confirmado histológica o citológicamente (incluidos los subtipos papilar, folicular o pobremente diferenciado y sus respectivas variantes); la confirmación del carcinoma de tiroides se realizará en el Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico; los tumores en campos previamente irradiados pueden considerarse medibles si hay evidencia de progresión del tumor después del tratamiento con radiación

• Enfermedad refractaria a RAI en imágenes estructurales, definida como cualquiera de las siguientes:

  • Una lesión metastásica que no es ávida de yodo radiactivo en una exploración de diagnóstico con yodo radiactivo realizada antes de la inscripción en el estudio actual, o
  • Una lesión metastásica ávida de yodo radiactivo que se mantuvo estable en tamaño o progresó a pesar del tratamiento con yodo radiactivo 6 meses o más antes de la entrada en el estudio; no hay limitaciones de tamaño para la lesión índice utilizada para satisfacer este criterio de entrada
  • La presencia de al menos una lesión ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG)

• Ningún tratamiento reciente para el cáncer de tiroides definido como:

  • No se permite la terapia RAI previa < 6 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo; un estudio de diagnóstico que utiliza < 10 milicurios (mCi) de RAI no se considera terapia con RAI
  • Sin radioterapia de haz externo < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo; (Se permite el tratamiento previo con radiación para cualquier indicación si el investigador considera que la radiación previa no compromete significativamente la seguridad del paciente en este protocolo)
  • No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado =< 1 (excepto alopecia) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4.0 (CTCAE v 4.0); Se pueden permitir toxicidades relacionadas con el tratamiento previo de grado 2 después de discutirlo con el investigador principal.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior institucional de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)
• Se desconocen los efectos de trametinib en el feto humano en desarrollo; dado que los inhibidores de MEK y RAI pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio y 4 meses después del estudio. terminación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 2 semanas anteriores al registro en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de trametinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Los pacientes deben aceptar someterse a dos biopsias separadas de una lesión maligna; No es necesario realizar biopsias si se aplica uno de los siguientes:

  • Si el investigador del sitio o la persona que realiza la biopsia juzga que no se puede acceder a ningún tumor para la biopsia o que la biopsia representa un riesgo demasiado grande para el paciente (si el único tumor accesible para la biopsia es también la única lesión que se puede usar para RECIST v1 .1 evaluación de la respuesta, luego el paciente puede estar exento de la biopsia después de discutirlo con el investigador principal de MSK)
  • El objetivo será tener un mínimo de 6 pacientes de la Cohorte A y 3 pacientes de la Cohorte B que intenten hacerse una o ambas de estas biopsias de investigación (para un total de 9 pacientes en total); la acumulación puede limitarse solo a sujetos para quienes el tumor es accesible para la biopsia y el intento de biopsia se considera seguro si la inscripción continua de aquellos que no son candidatos para la biopsia hace imposible alcanzar las metas de acumulación para las biopsias de investigación descritas anteriormente (p. ej., si 19 [de 25] pacientes se acumulan en la Cohorte A sin que se hayan obtenido biopsias dentro de la cohorte, luego todos los demás sujetos que están registrados en esa cohorte deben calificar para un intento de biopsia de investigación para poder inscribirse en el estudio [es decir, sujetos que han sido excluidos de la realización de biopsias debido a las razones anteriores serían excluidos de participar en el estudio; estas condiciones también se aplican a la Cohorte B])
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo del cáncer de tiroides primario o metástasis (se requeriría un bloque de tejido o un mínimo de 30 portaobjetos sin teñir; los pacientes con menos tejido de archivo disponible aún pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el investigador principal de MSK)
• COHORTE A: Confirmación en un laboratorio certificado por las Enmiendas para la Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA) de que uno de los tumores tiroideos del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) tiene un homólogo del oncogén viral (v-ras) (NRAS) del neuroblastoma RAS o rata Kirsten mutación del homólogo del oncogén viral del sarcoma (KRAS) o del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Harvey (HRAS) en G12, G13 o Q61; este grupo de pacientes también se denominará "RAS MUT"
• COHORTE A: los pacientes deben tener una enfermedad progresiva, definida como la presencia de lesiones nuevas o en crecimiento en las imágenes radiológicas dentro de los 14 meses posteriores a la inscripción en el estudio y/o síntomas nuevos o que empeoran relacionados con la enfermedad dentro de los 14 meses posteriores a la inscripción en el estudio; (no se requiere progresión según los criterios RECIST v 1.1)

• COHORTE B: Confirmación en un laboratorio certificado por CLIA de que uno de los tumores tiroideos del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) no tiene ninguna de las siguientes mutaciones:

  • Mutación en V600 del gen del homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-raf (BRAF)
  • Mutación en NRAS o KRAS o HRAS en G12, G13 o Q61
  • Estos pacientes serán designados "BRAF/RAS de tipo salvaje (WT)"

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad; excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes son elegibles; MSK puede consultar el Monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de trametinib y durante el estudio
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con trametinib, o excipientes o dimetilsulfóxido (DMSO) o tirotropina alfa (Thyrogen)

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el estudio; (nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito; también se permite la terapia supresora de la hormona estimulante de la tiroides [TSH]; también se permite la radioterapia paliativa a lesiones no objetivo)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética (PK) y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra [ma huang] , gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)

• Pacientes con los siguientes hallazgos/condiciones oftalmológicas:

  • Presión intraocular > 21 mmHg, o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular)
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía central grave u oclusión de la vena retiniana

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que se permitirá); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• No se han realizado estudios de reproducción en animales con trametinib; por lo tanto, el fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a RAI y Thyrogen
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con trametinib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea
• Pacientes incapaces de seguir una dieta baja en yodo o que requieran medicación con alto contenido en yodo (amiodarona)
• Pacientes que recibieron contraste intravenoso yodado como parte de un procedimiento radiográfico dentro de los 3 meses posteriores al registro en el estudio; aquellos que han recibido contraste intravenoso yodado dentro de este período de tiempo aún pueden ser elegibles si un análisis de yodo en orina revela que el exceso de yodo se eliminó después de la última administración de contraste intravenoso.