Trametinibe no aumento da incorporação de iodo tumoral em pacientes com câncer de tireoide recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de tireoide de origem folicular confirmado histológica ou citologicamente (incluindo subtipos papilífero, folicular ou pouco diferenciado e suas respectivas variantes); confirmação de carcinoma de tireoide será feita no Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada helicoidal, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico; tumores em campos previamente irradiados podem ser considerados mensuráveis ​​se houver evidência de progressão do tumor após o tratamento com radiação

• Doença refratária ao RAI em imagens estruturais, definida como qualquer uma das seguintes:

  • Uma lesão metastática que não é ávida por radioiodo em uma varredura diagnóstica de radioiodo realizada antes da inclusão no estudo atual, ou
  • Uma lesão metastática ávida por radioiodo que permaneceu estável em tamanho ou progrediu apesar do tratamento com radioiodo 6 meses ou mais antes da entrada no estudo; não há limitações de tamanho para a lesão índice usada para satisfazer este critério de entrada
  • A presença de pelo menos uma lesão ávida por fluorodesoxiglicose (FDG)

• Nenhum tratamento recente para câncer de tireoide, definido como:

  • Nenhuma terapia RAI anterior é permitida < 6 meses antes do início da terapia neste protocolo; um estudo diagnóstico usando < 10 milicurie (mCi) de RAI não é considerado terapia com RAI
  • Nenhuma radioterapia de feixe externo < 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo; (tratamento prévio com radiação para qualquer indicação é permitido se o investigador julgar que a radiação anterior não compromete significativamente a segurança do paciente neste protocolo)
  • Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) é permitida < 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser de grau de Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4.0 (CTCAE v 4.0) = < 1 (exceto alopecia); toxicidades relacionadas ao tratamento anterior de grau 2 podem ser permitidas após discussão com o investigador principal
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Os efeitos de trametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; uma vez que os inibidores de MEK e RAI podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o estudo e 4 meses após o estudo conclusão; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 2 semanas antes do registro no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico responsável imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de trametinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Os pacientes devem concordar em passar por duas biópsias separadas de uma lesão maligna; as biópsias não precisam ser feitas se um dos seguintes se aplicar:

  • Se o investigador do local ou a pessoa que realiza a biópsia julgar que nenhum tumor é acessível para biópsia ou que a biópsia representa um risco muito grande para o paciente (se o único tumor acessível para biópsia também for a única lesão que pode ser usada para RECIST v1 .1 avaliação da resposta, então o paciente pode ser dispensado da biópsia após discussão com o investigador principal do MSK)
  • O objetivo será ter um mínimo de 6 pacientes da Coorte A e 3 pacientes da Coorte B tentando fazer uma ou ambas as biópsias de pesquisa (para um total de 9 pacientes no total); o acréscimo pode ser limitado apenas a indivíduos para os quais o tumor é acessível para biópsia e a tentativa de biópsia é considerada segura se a inscrição contínua daqueles que não são candidatos à biópsia impossibilitar o alcance das metas de acúmulo para biópsias de pesquisa descritas acima (por exemplo, se 19 [de 25] pacientes são adicionados à Coorte A sem nenhuma biópsia ter sido obtida dentro da coorte, então todos os outros indivíduos que estão registrados nessa coorte devem se qualificar para tentativa de biópsia de pesquisa a fim de serem incluídos no estudo [ou seja, indivíduos que foram excluídos de fazer biópsias devido aos motivos acima seriam excluídos da participação no estudo; essas condições também se aplicam à Coorte B])
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo do câncer de tireoide primário ou metástase (seria necessário um bloco de tecido ou um mínimo de 30 lâminas não coradas; pacientes com menos tecido de arquivo disponível ainda podem ser elegíveis para o estudo após discussão com o investigador principal do MSK)
• COORTE A: Confirmação em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) de que um dos tumores de tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástase) tem um neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homólogo (NRAS) ou rato Kirsten homólogo do oncogene viral do sarcoma (KRAS) ou mutação do oncogene viral do sarcoma do rato Harvey (HRAS) em G12, G13 ou Q61; este grupo de pacientes também será referido como "RAS MUT"
• COORTE A: Os pacientes devem ter doença progressiva, definida como a presença de lesão(ões) nova(s) ou crescente(s) na imagem radiológica dentro de 14 meses após a inscrição no estudo e/ou sintomas relacionados à doença nova/agravada dentro de 14 meses após a inscrição no estudo; (a progressão de acordo com os critérios RECIST v 1.1 não é necessária)

• COORTE B: Confirmação em um laboratório certificado pela CLIA de que um dos tumores de tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástase) não apresenta nenhuma das seguintes mutações:

  • Mutação em V600 do gene homólogo B (BRAF) do sarcoma viral de sarcoma murino v-raf
  • Mutação em NRAS ou KRAS ou HRAS em G12, G13 ou Q61
  • Esses pacientes serão designados "BRAF/RAS tipo selvagem (WT)"

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade; exceção: pacientes sem doença por 3 anos, pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; A MSK pode consultar o Monitor Médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe e durante o estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetilsulfóxido (DMSO) ou à tireotropina alfa (Thyrogen)

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anti-câncer durante o estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante do apetite é permitido; terapia supressiva com hormônio estimulante da tireoide [TSH] também é permitida; radioterapia paliativa para lesões não-alvo também é permitida)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, farmacocinética (PK) e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang] , gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)

• Pacientes com os seguintes achados/condições oftalmológicas:

  • Pressão intraocular > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independente da pressão intraocular)
  • História atual ou pregressa de retinopatia grave central ou oclusão da veia retiniana

• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV e HCV, que será permitida); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Não foram realizados estudos reprodutivos em animais com trametinib; portanto, o medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; esses riscos potenciais também podem se aplicar a RAI e Thyrogen
• Os doentes VIH positivos em terapêutica anti-retroviral combinada não são elegíveis devido ao potencial de interacções farmacocinéticas com trametinib; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula
• Pacientes incapazes de seguir uma dieta pobre em iodo ou que necessitam de medicação com alto teor de iodeto (amiodarona)
• Pacientes que receberam contraste intravenoso iodado como parte de um procedimento radiográfico dentro de 3 meses após o registro no estudo; aqueles que receberam contraste intravenoso iodado dentro desse período ainda podem ser elegíveis se uma análise de iodo urinário revelar que o excesso de iodo foi eliminado após a última administração de contraste intravenoso