Траметиниб в увеличении включения йода в опухоль у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком щитовидной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак щитовидной железы фолликулярного происхождения (включая папиллярные, фолликулярные или низкодифференцированные подтипы и их соответствующие варианты); подтверждение карциномы щитовидной железы будет сделано в центре Memorial Sloan-Kettering (MSK)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной КТ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом осмотре; опухоли в ранее облученных областях можно считать измеримыми, если есть признаки прогрессирования опухоли после лучевой терапии.

• RAI-рефрактерное заболевание на структурной визуализации, определяемое как любое из следующего:

  • Метастатическое поражение, не связанное с радиоактивным йодом, при диагностическом сканировании с радиоактивным йодом, выполненном до включения в текущее исследование, или
  • Метастатическое поражение, поглощающее радиоактивный йод, которое оставалось стабильным по размеру или прогрессировало, несмотря на лечение радиоактивным йодом за 6 месяцев или более до включения в исследование; нет ограничений по размеру индексного поражения, используемого для удовлетворения этому критерию входа
  • Наличие по крайней мере одного поражения, поглощающего фтордезоксиглюкозу (ФДГ).

• Отсутствие недавнего лечения рака щитовидной железы, определяемого как:

  • Предварительная терапия RAI не допускается менее чем за 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу; диагностическое исследование с использованием RAI < 10 милликюри (мКи) не считается терапией RAI
  • Никакой дистанционной лучевой терапии < 4 недель до начала терапии по этому протоколу; (предыдущая лучевая терапия по любому показанию разрешена, если исследователь сочтет, что предыдущая лучевая терапия не оказывает существенного влияния на безопасность пациента в соответствии с данным протоколом)
  • Никакая химиотерапия или таргетная терапия (например, ингибитор тирозинкиназы) не допускается менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны соответствовать Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4.0 (CTCAE v 4.0) = < 1 (за исключением алопеции); 2-я степень токсичности, связанная с предшествующим лечением, может быть разрешена после обсуждения с главным исследователем.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения
• Фракция выброса левого желудочка > = установленная нижняя граница нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO) или сканированию с множественными воротами (MUGA)
• Воздействие траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно; поскольку ингибиторы MEK и RAI могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время исследования и через 4 месяца после исследования. завершение; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 2 недель до регистрации в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема траметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Пациенты должны согласиться на две отдельные биопсии злокачественного образования; биопсию не нужно делать, если применимо одно из следующих условий:

  • Если либо исследователь на месте, либо лицо, выполняющее биопсию, считает, что опухоль недоступна для биопсии или что биопсия представляет слишком большой риск для пациента (если единственная опухоль, доступная для биопсии, является также единственным поражением, которое может быть использовано для RECIST v1 .1 оценка ответа, после обсуждения с главным исследователем центра MSK пациент может быть освобожден от биопсии)
  • Цель будет состоять в том, чтобы как минимум 6 пациентов из когорты А и 3 пациента из когорты В попытались сделать одну или обе эти исследовательские биопсии (всего 9 пациентов); набор может быть ограничен только теми субъектами, для которых опухоль доступна для биопсии, а попытка биопсии считается безопасной, если продолжение набора тех, кто не является кандидатом на биопсию, делает невозможным достижение целей набора для исследовательских биопсий, описанных выше (например, если 19 [из 25] пациентов добавляются в когорту А без каких-либо биопсий, полученных в этой когорте, тогда все дополнительные субъекты, которые зарегистрированы в этой когорте, должны иметь право на попытку исследовательской биопсии, чтобы быть зачисленными в исследование [т. е. субъекты, которые были исключены из биопсии по вышеуказанным причинам, будут исключены из участия в исследовании; эти условия также относятся к когорте B])
• Наличие архивной опухолевой ткани первичного или метастазирующего рака щитовидной железы (требуется блок ткани или минимум 30 неокрашенных предметных стекол; пациенты с меньшим количеством доступной архивной ткани могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании после обсуждения с главным исследователем MSK)
• КОГОРТА A: Подтверждение в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA), того, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) имеет вирусный онкогенный гомолог RAS (v-ras) нейробластомы (NRAS) или крысиный гомолог Кирстена. мутация гомолога вирусного онкогена саркомы (KRAS) или гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Харви (HRAS) в G12, G13 или Q61; эта группа пациентов также будет называться «РАС МУТ».
• КОГОРТА A: Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание, определяемое как наличие новых или растущих поражений на рентгенологических изображениях в течение 14 месяцев после включения в исследование и/или новые/ухудшающиеся симптомы, связанные с заболеванием, в течение 14 месяцев после включения в исследование; (прогресс по критериям RECIST v 1.1 не требуется)

• КОГОРТА B: Подтверждение лабораторией, сертифицированной CLIA, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) не имеет ни одной из следующих мутаций:

  • Мутация в V600 гена гомолога B (BRAF) вирусного онкогена v-raf мышиной саркомы
  • Мутация в NRAS или KRAS или HRAS в G12, G13 или Q61
  • Эти пациенты будут обозначены как «дикий тип BRAF/RAS (WT)».

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования; исключение: пациенты без признаков заболевания в течение 3 лет, пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями имеют право на участие; Центр MSK может проконсультироваться с медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования указанным выше требованиям.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) перед приемом первой дозы траметиниба и во время исследования
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию к препаратам, химически связанным с траметинибом, или вспомогательными веществами, или с диметилсульфоксидом (ДМСО), или с тиротропином альфа (тироген)

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время учебы; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегаце] в качестве стимулятора аппетита; также разрешена терапия, подавляющая тиреотропный гормон [ТТГ]; также разрешена паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика (ФК) и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуан]). , гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень)

• Пациенты со следующими офтальмологическими данными/состояниями:

  • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления)
  • Серьезная центральная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < LLN
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB) >= 480 мс
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (за исключением хронических или излеченных инфекций ВГВ и ВГС, которые будут разрешены); пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они принимают антиретровирусные препараты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Репродуктивные исследования животных с траметинибом не проводились; следовательно, исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; эти потенциальные риски могут также относиться к RAI и Thyrogen
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с траметинибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Пациенты, которые не могут соблюдать диету с низким содержанием йода или нуждаются в лекарствах с высоким содержанием йода (амиодарон)
• Пациенты, которым внутривенно вводили йодсодержащее контрастное вещество в рамках рентгенографической процедуры в течение 3 месяцев после регистрации в исследовании; те, кто получил йодированный внутривенный контраст в течение этого периода времени, могут по-прежнему соответствовать критериям, если анализ мочи на йод показывает, что избыток йода был выведен после последнего внутривенного введения контраста.