Säkerhet och tolerabilitet för ett modifierat Vaccinia Ankara (MVA)-baserat vaccin modifierat för att uttrycka Brachyury och T-cells Costimulatory Molecules (MVA-Brachyury-TRICOM)

• INKLUSIONSKRITERIER:

(Alla ämnen)

1. Patienterna måste ha en metastaserad eller icke-opererbar lokalt avancerad malign solid tumör, histologiskt bekräftad av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI). I fallet med kordom är opererbara, lokalt återkommande eller metastaserande tumörer acceptabla för inskrivning, givet att detta representerar obotlig sjukdom. Ansträngningar kommer att göras, så mycket som möjligt, för att registrera patienter med tumörtyper med känt ökat uttryck av brachyury (såsom lunga, bröst, äggstockar, prostata, kolorektalt, pankreas eller kordom; andra tumörer kan inkluderas som data på nivån av brachyury i dessa tumörer blir tillgänglig).
2. Patienter kan ha mätbar eller icke mätbar men evaluerbar sjukdom. Patienter med kirurgiskt resekerade metastaserande sjukdom med hög risk för återfall är också berättigade.
3. Tidigare terapi: Patienterna måste ha fullföljt eller haft sjukdomsprogression på minst en tidigare linje av sjukdomsanpassad terapi för metastaserande sjukdom, eller inte vara kandidater för terapi med bevisad effekt för sin sjukdom.
4. Det bör vara minst 4 veckor från tidigare kemoterapi, immunterapi och/eller strålning, med undantag för hormonbehandling för prostatacancer och bröstcancer, human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2)-riktad terapi för HER2+ bröstcancer (3+) immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ-hybridisering (FISH+), och erlotinib i epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-muterad lungcancer i expansionskohorten som beskrivs i avsnitt. Det bör finnas minst 6 veckor från tidigare antikroppsbehandlingar (såsom ipilimumab eller anti-programmerad celldödsprotein 1 (PD1)/Programmerad död-ligand 1 (PDL1) på grund av förlängd halveringstid.
5. Patienterna måste ha återhämtat sig (grad 1 eller baseline) från alla kliniskt signifikanta toxiciteter associerade med tidigare behandling. Vanligtvis är detta 3-4 veckor för patienter som senast fått cellgiftsbehandling, förutom nitrosoureas och mitomycin C, för vilka 6 veckor behövs för återhämtning.
6. Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av modifierad vaccinia Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) och LFA-3 (lymfocytfunktionsassocierat antigen 3) TRICOM vaccin hos patienter < 18 år, barn exkluderas från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 1 (Karnofsky större än eller lika med 70%).

8. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x den övre gränsen för normal ELLER kreatininclearance vid en 24-timmars urinuppsamling på mer än eller lika med 50 ml/min.
   • Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 x de övre normalgränserna.
   • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre gränsen för normal ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, ett totalt bilirubin mindre än eller lika med 3,0.

   • Hematologiska lämplighetsparametrar (inom 16 dagar efter att behandlingen påbörjats):

     • Granulocytantal större än eller lika med 1 500/mm^3
     • Trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm^3
9. Patienterna måste ha baslinjepulsoximetri > 90 % på rumsluften.
10. Effekterna av MVA-brachyury-TRICOM på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och under en period av 4 månader efter den senaste vaccinationsterapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
11. Patienter med prostatacancer måste fortsätta att få behandling med gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist (såvida inte orkiektomi har gjorts). Om en patient har tackat nej till GnRH-behandling, kan de registreras på en dosnivå för vilken säkerheten redan har fastställts.

Patienter måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

INKLUSIONSKRITERIER:

(Endast expansionsfas)

Följande inklusionskriterier gäller specifikt för patienter som övervägs för expansionsfasen av protokollet.

1. Patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-muterad lungcancer kan fortsätta med erlotinib om de har tagit läkemedlet i mer än eller lika med 3 månader med stabil sjukdom eller ett svar. Erlotinib kan också fortsätta i fallet med en fortskridande tumör efter tidigare svar (eller > 6 månaders stabil sjukdom).
2. Patienter med östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer som behandlas med hormonbehandling (selektiv östrogenreceptormodulator eller aromatashämmare) som har stigande tumörmarkörer som tecken på sjukdomsprogression eller metastaserande sjukdom på skanningar kan fortsätta med hormonbehandling medan de behandlas med vaccin.
3. Patienter med Her2+ bröstcancer som får Her2-riktad behandling (t.ex. trastuzumab) kan fortsätta med den behandlingen vid inskrivning till en dosnivå för vilken säkerhet har fastställts.
4. Patienter med metastaserad kolorektal cancer kan fortsätta "underhållsbehandling" med capecitabin och/eller bevacizumab.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Samtidig behandling för cancer, med särskilda undantag noterade i inklusionskriterier.
2. Kronisk hepatit B- eller C-infektion, eftersom potentiell immunförsämring orsakad av dessa störningar kan minska effektiviteten av denna immunologiska terapi.
3. Varje signifikant sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra patientens tolerans mot studiebehandling.
4. Betydande demens, förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke.
5. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver behandling eller en historia av autoimmun sjukdom som kan stimuleras av vaccinbehandling. Detta krav beror på de potentiella riskerna för att förvärra autoimmunitet. Patienter med vitiligo eller kliniskt stabil autoimmun endokrin sjukdom som får lämplig ersättningsterapi (om sådan terapi är indicerad) är dock berättigade.
6. Samtidig användning av systemiska steroider, förutom fysiologiska doser av systemisk steroidersättning eller lokal (lokal, nasal eller inhalerad) steroidanvändning. Begränsade farmakologiska doser av systemiska steroider (t.ex. hos patienter med exacerbationer av reaktiv luftvägssjukdom eller för att förhindra intravenös (I.V.) kontrastallergisk reaktion eller anafylaxi hos patienter som har kända kontrastallergier) är tillåtna.
7. Patienter som får andra prövningsmedel inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
8. Patienter med obehandlade metastaser i centrala nervsystemet eller lokal behandling av hjärnmetastaser inom de senaste 6 månaderna. Patienter med stabil hjärnmetastasering i 6 månader efter intervention är berättigade. Försökspersoner med kordom kommer att vara berättigade oavsett sjukdomsställe om andra behörighetskriterier är uppfyllda.
9. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MVA-brachyury-TRICOM eller andra medel som används i studien.
10. Allvarlig eller okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som, enligt utredarens åsikt, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven .
11. Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av de okända effekterna av MVAbrachyury-TRICOM-vaccinet på fostret eller spädbarnet. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med MVA-brachyury-TRICOM, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med MVA-brachyury-TRICOM. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
12. Humana immunbristvirus (HIV)-positiva patienter är inte berättigade på grund av risken för minskat immunsvar mot vaccinet.