Bezpečnost a snášenlivost modifikované vakcíny na bázi vakcínie Ankara (MVA) upravené pro expresi brachyury a kostimulačních molekul T-buněk (MVA-Brachyury-TRICOM)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

(Všechny předměty)

1. Pacienti musí mít metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý maligní solidní nádor, histologicky potvrzený Laboratoří patologie, National Cancer Institute (NCI). V případě chordomu jsou pro zařazení do studie přijatelné neresekovatelné, lokálně recidivující nebo metastatické nádory, protože se jedná o nevyléčitelné onemocnění. Bude vynaloženo maximální úsilí k zařazení pacientů s typy nádorů se známou zvýšenou expresí brachyury (jako jsou plíce, prsa, vaječníky, prostata, kolorektální nádory, slinivky břišní nebo chordomy; další nádory mohou být zahrnuty jako údaje o úrovni brachyury u těchto nádorů k dispozici).
2. Pacienti mohou mít měřitelné nebo neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění. Vhodné jsou také pacienti s chirurgicky resekovaným metastatickým onemocněním s vysokým rizikem relapsu.
3. Předchozí léčba: Pacienti musí dokončit nebo mít progresi onemocnění alespoň v jedné předchozí linii léčby metastatického onemocnění vhodné pro onemocnění, nebo nesmí být kandidáty na léčbu s prokázanou účinností pro jejich onemocnění.
4. Od jakékoli předchozí chemoterapie, imunoterapie a/nebo ozařování by měly uplynout minimálně 4 týdny, s výjimkou hormonální terapie rakoviny prostaty a prsu, terapie HER2+ rakoviny prsu (3+) zaměřené na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2). imunohistochemie (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH+) a erlotinib u karcinomu plic mutovaného receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) v expanzní kohortě, jak je podrobně uvedeno v části. Od jakékoli předchozí protilátkové terapie (jako je ipilimumab nebo anti-Programmed cell death protein 1 (PD1)/Programmed death-ligand 1 (PDL1) by mělo z důvodu prodlouženého poločasu uplynout minimálně 6 týdnů.
5. Pacienti se musí zotavit (stupeň 1 nebo výchozí hodnota) z jakékoli klinicky významné toxicity spojené s předchozí léčbou. Typicky je to 3-4 týdny u pacientů, kteří naposledy podstoupili cytotoxickou terapii, s výjimkou nitrosomočovin a mitomycinu C, u kterých je potřeba 6 týdnů na zotavení.
6. Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití modifikované vakcínie Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Intercelulární adhezní molekula 1) a LFA-3 (antigen 3 spojený s funkcí lymfocytů) TRICOM vakcíny u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 1 (Karnofsky větší nebo rovný 70 %).

8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu při 24hodinovém sběru moči větší nebo rovné 50 ml/min.
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší než nebo rovný 3násobku horní hranice normálu.
   • Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu OR u pacientů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin nižší nebo roven 3,0.

   • Hematologické parametry způsobilosti (do 16 dnů od zahájení léčby):

     • Počet granulocytů vyšší nebo rovný 1 500/mm^3
     • Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm^3
9. Pacienti musí mít základní pulzní oxymetrii > 90 % na vzduchu v místnosti.
10. Účinky MVA-brachyury-TRICOM na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po posledním vakcinační terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. Pacienti s rakovinou prostaty musí pokračovat v léčbě agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) (pokud nebyla provedena orchiektomie). Pokud pacient odmítl terapii GnRH, může být zařazen do dávky, pro kterou již byla stanovena bezpečnost.

Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

(Pouze fáze expanze)

Následující kritéria pro zařazení platí specificky pro pacienty, u kterých se uvažuje o fázi rozšíření protokolu.

1. Subjekty s rakovinou plic mutovaným receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) mohou pokračovat v léčbě erlotinibem, pokud užívali lék déle než 3 měsíce nebo se rovnali 3 měsícům se stabilním onemocněním nebo odpovědí. Erlotinib může také pokračovat v případě progredujícího nádoru po předchozí odpovědi (nebo > 6 měsíců stabilního onemocnění).
2. Pacientky s karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+) léčené hormonální terapií (selektivní modulátor estrogenových receptorů nebo inhibitor aromatázy), které mají rostoucí nádorové markery jako důkaz progrese onemocnění nebo metastatické onemocnění na skenech, mohou během léčby vakcínou pokračovat v hormonální léčbě.
3. Pacientky s rakovinou prsu Her2+, které dostávají terapii zaměřenou na Her2 (např. trastuzumab) může pokračovat v této léčbě, když se zařadí do úrovně dávky, pro kterou byla stanovena bezpečnost.
4. Subjekty s metastatickým kolorektálním karcinomem mohou pokračovat v „udržovací“ léčbě kapecitabinem a/nebo bevacizumabem.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Souběžná léčba rakoviny, se specifickými výjimkami uvedenými v kritériích pro zařazení.
2. Chronická infekce hepatitidy B nebo C, protože potenciální poškození imunity způsobené těmito poruchami může snížit účinnost této imunologické terapie.
3. Jakékoli významné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může zhoršit pacientovu toleranci studijní léčby.
4. Závažná demence, změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
5. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které by mohlo být stimulováno léčbou vakcínou. Tento požadavek je způsoben potenciálními riziky exacerbace autoimunity. Vhodné jsou však pacienti s vitiligem nebo klinicky stabilním autoimunitním endokrinním onemocněním, kteří jsou na vhodné substituční léčbě (pokud je taková léčba indikována).
6. Současné užívání systémových steroidů, s výjimkou fyziologických dávek systémové náhrady steroidů nebo lokálního (topického, nazálního nebo inhalačního) použití steroidů. Omezené farmakologické dávky systémových steroidů (např. u pacientů s exacerbací reaktivního onemocnění dýchacích cest nebo k prevenci intravenózní (i.V.) kontrastní alergické reakce nebo anafylaxe u pacientů, kteří mají známé kontrastní alergie) jsou povoleny.
7. Pacienti, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
8. Pacienti s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému nebo lokální léčbou mozkových metastáz během posledních 6 měsíců. Vhodné jsou pacienti se stabilními metastázami v mozku po dobu 6 měsíců po intervenci. Subjekty s chordomem budou způsobilé bez ohledu na místo onemocnění, pokud budou splněna další kritéria způsobilosti.
9. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MVA-brachyury-TRICOM nebo jiným činidlům použitým ve studii.
10. Závažné nebo nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie .
11. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli neznámým účinkům vakcíny MVAbrachyury-TRICOM na plod nebo kojence. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem MVA-brachyury-TRICOM, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem MVA-brachyury-TRICOM. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
12. Pacienti pozitivní na viry lidské imunodeficience (HIV) nejsou vhodní kvůli možnosti snížené imunitní odpovědi na vakcínu.