Sikkerhed og tolerabilitet af en modificeret Vaccinia Ankara (MVA)-baseret vaccine modificeret til at udtrykke Brachyury og T-celle Costimulatory Molecules (MVA-Brachyury-TRICOM)

• INKLUSIONSKRITERIER:

(Alle emner)

1. Patienter skal have en metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden malign solid tumor, histologisk bekræftet af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI). I tilfælde af chordoma er uoperable, lokalt tilbagevendende eller metastatiske tumorer acceptable for indskrivning, da dette repræsenterer uhelbredelig sygdom. Der vil så vidt muligt blive gjort en indsats for at indskrive patienter med tumortyper med kendt øget ekspression af brachyury (såsom lunge, bryst, ovarie, prostata, kolorektal, pancreas eller chordoma; andre tumorer kan inkluderes som data på niveauet af brachyury i disse tumorer bliver tilgængelig).
2. Patienter kan have målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom. Patienter med kirurgisk resekeret metastatisk sygdom med høj risiko for tilbagefald er også kvalificerede.
3. Tidligere behandling: Patienter skal have gennemført eller haft sygdomsprogression på mindst én tidligere linje af sygdomsegnet behandling for metastatisk sygdom, eller ikke være kandidater til behandling med dokumenteret effekt for deres sygdom.
4. Der bør være mindst 4 uger fra enhver tidligere kemoterapi, immunterapi og/eller stråling, med undtagelse af hormonbehandling for prostata- og brystkræft, human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-rettet behandling for HER2+ brystkræft (3+) immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH+) og erlotinib i epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-muteret lungekræft i ekspansionskohorten som beskrevet i afsnittet. Der bør være mindst 6 uger fra alle tidligere antistofbehandlinger (såsom ipilimumab eller anti-Programmeret celledødsprotein 1 (PD1)/Programmeret dødsligand 1 (PDL1) på grund af forlænget halveringstid.
5. Patienterne skal være kommet sig (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling. Typisk er det 3-4 uger for patienter, der senest har fået cellegift, bortset fra nitrosourea og mitomycin C, hvor der er brug for 6 uger til restitution.
6. Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data for dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​modificeret vaccinia Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) og LFA-3 (lymfocytfunktion-associeret antigen 3) TRICOM vaccine hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 1 (Karnofsky større end eller lig med 70%).

8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance ved en 24-timers urinopsamling på mere end eller lig med 50 ml/min.
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3 x de øvre grænser for normalen.
   • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x øvre grænse for normal OR hos patienter med Gilberts syndrom, en total bilirubin mindre end eller lig med 3,0.

   • Hæmatologiske egnethedsparametre (inden for 16 dage efter start af terapi):

     • Granulocyttal større end eller lig med 1.500/mm^3
     • Blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm^3
9. Patienter skal have baseline pulsoximetri > 90 % på rumluft.
10. Virkningerne af MVA-brachyury-TRICOM på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af studiedeltagelsen og i en periode på 4 måneder efter den sidste vaccinationsbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
11. Patienter med prostatacancer skal fortsætte med at modtage gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistbehandling (medmindre orkiektomi er blevet udført). Hvis en patient har afvist GnRH-behandling, kan de blive indskrevet på et dosisniveau, for hvilket sikkerheden allerede er fastlagt.

Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

INKLUSIONSKRITERIER:

(Kun udvidelsesfasen)

Følgende inklusionskriterier gælder specifikt for patienter, der overvejes til udvidelsesfasen af ​​protokollen.

1. Personer med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-muteret lungekræft kan fortsætte med erlotinib, hvis de har været på lægemidlet i mere end eller lig med 3 måneder med stabil sygdom eller respons. Erlotinib kan også fortsættes i tilfælde af en fremadskridende tumor efter tidligere respons (eller > 6 måneders stabil sygdom).
2. Patienter med østrogenreceptorpositiv (ER+) brystkræft, der behandles med hormonbehandling (selektiv østrogenreceptormodulator eller aromatasehæmmer), som har stigende tumormarkører som tegn på sygdomsprogression eller metastatisk sygdom på scanninger, kan fortsætte med hormonbehandling, mens de behandles med vaccine.
3. Patienter med Her2+ brystkræft, der modtager Her2-rettet behandling (f.eks. trastuzumab) kan fortsætte med den behandling, når man meldes ind i et dosisniveau, for hvilket der er etableret sikkerhed.
4. Personer med metastatisk kolorektal cancer kan fortsætte "vedligeholdelses"-behandling med capecitabin og/eller bevacizumab.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Samtidig behandling for cancer, med specifikke undtagelser anført i inklusionskriterier.
2. Kronisk hepatitis B- eller C-infektion, fordi potentiel immunsvækkelse forårsaget af disse lidelser kan mindske effektiviteten af ​​denne immunologiske behandling.
3. Enhver væsentlig sygdom, der efter investigators mening kan forringe patientens tolerance over for undersøgelsesbehandling.
4. Betydelig demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
5. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver behandling eller en historie med autoimmun sygdom, der kan stimuleres af vaccinebehandling. Dette krav skyldes de potentielle risici for at forværre autoimmunitet. Patienter med vitiligo eller klinisk stabil autoimmun endokrin sygdom, som er i passende erstatningsbehandling (hvis en sådan behandling er indiceret), er dog kvalificerede.
6. Samtidig brug af systemiske steroider, undtagen fysiologiske doser af systemisk steroiderstatning eller lokal (topisk, nasal eller inhaleret) steroidbrug. Begrænsede farmakologiske doser af systemiske steroider (f.eks. hos patienter med eksacerbationer af reaktiv luftvejssygdom eller for at forhindre intravenøs (I.V.) kontrastallergisk reaktion eller anafylaksi hos patienter, der har kendt kontrastallergi) er tilladt.
7. Patienter, der får andre forsøgsmidler inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.
8. Patienter med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet eller lokal behandling af hjernemetastaser inden for de sidste 6 måneder. Patienter med stabil hjernemetastase i 6 måneder efter intervention er kvalificerede. Forsøgspersoner med chordoma vil være berettigede uanset sygdomsstedet, hvis andre berettigelseskriterier er opfyldt.
9. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MVA-brachyury-TRICOM eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
10. Alvorlig eller ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter investigatorens mening ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene .
11. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af de ukendte virkninger af MVAbrachyury-TRICOM-vaccinen på fosteret eller spædbarnet. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med MVA-brachyury-TRICOM, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MVA-brachyury-TRICOM. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
12. Humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter er ikke kvalificerede på grund af potentialet for nedsat immunrespons på vaccinen.