Безопасность и переносимость модифицированной вакцины на основе Vaccinia Ankara (MVA), модифицированной для экспрессии молекул Brachyury и костимулирующих Т-клеток (MVA-Brachyury-TRICOM)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

(Все предметы)

1. Пациенты должны иметь метастатическую или нерезектабельную местно-распространенную злокачественную солидную опухоль, гистологически подтвержденную лабораторией патологии Национального института рака (NCI). В случае хордомы нерезектабельные, локально рецидивирующие или метастатические опухоли приемлемы для включения, учитывая, что это представляет собой неизлечимое заболевание. Будут предприняты усилия, насколько это возможно, для включения пациентов с типами опухолей с известной повышенной экспрессией брахиурии (такими как опухоли легких, молочной железы, яичников, предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы или хордомы; другие опухоли могут быть включены в качестве данных на уровне брахиурии в этих опухолях становится доступной).
2. У пациентов может быть измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание. Пациенты с метастатическим заболеванием, удаленным хирургическим путем, с высоким риском рецидива также имеют право на участие.
3. Предшествующая терапия: пациенты должны пройти или иметь прогрессирование заболевания, по крайней мере, на одной предшествующей линии терапии метастатического заболевания, соответствующей заболеванию, или не быть кандидатами на терапию с доказанной эффективностью для их заболевания.
4. Должно пройти не менее 4 недель после любой предшествующей химиотерапии, иммунотерапии и/или лучевой терапии, за исключением гормональной терапии рака предстательной железы и молочной железы, терапии, направленной на рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2), для HER2+ рака молочной железы (3+). иммуногистохимия (IHC) или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH+) и эрлотиниб при раке легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в расширенной когорте, как подробно описано в разделе. Должно пройти не менее 6 недель после любой предшествующей терапии антителами (такими как ипилимумаб или анти-протеин 1 запрограммированной гибели клеток (PD1)/лиганд запрограммированной смерти 1 (PDL1) из-за длительного периода полураспада.
5. Пациенты должны были восстановиться (1 степень или исходный уровень) от любой клинически значимой токсичности, связанной с предшествующей терапией. Как правило, это 3-4 недели для пациентов, недавно получавших цитостатическую терапию, за исключением препаратов нитромочевины и митомицина С, для выздоровления которых требуется 6 недель.
6. Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании модифицированной коровьей оспы Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1) и LFA-3 (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов 3) TRICOM вакцины у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических испытаниях.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1 (по Карновскому больше или равен 70%).

8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы ИЛИ клиренс креатинина при 24-часовом сборе мочи больше или равен 50 мл/мин.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 3-кратному верхнему пределу нормы.
   • Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормального ОШ у больных с синдромом Жильбера, общий билирубин меньше или равен 3,0.

   • Гематологические параметры приемлемости (в течение 16 дней от начала терапии):

     • Количество гранулоцитов больше или равно 1500/мм^3
     • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
9. У пациентов должна быть исходная пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе.
10. Влияние МВА-брахиуры-ТРИКОМ на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение 4 месяцев после последнего исследования. вакцинотерапия. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
11. Пациенты с раком предстательной железы должны продолжать получать терапию агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) (если не была выполнена орхиэктомия). Если пациент отказался от терапии ГнРГ, он может быть включен в исследование на уровне дозы, безопасность которого уже определена.

Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

(Только этап расширения)

Следующие критерии включения применяются конкретно к пациентам, рассматриваемым для фазы расширения протокола.

1. Субъекты с раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут продолжать прием эрлотиниба, если они принимали препарат более или равно 3 месяцам со стабильным заболеванием или ответом. Лечение эрлотинибом также можно продолжить в случае прогрессирования опухоли после предшествующего ответа (или стабильного заболевания > 6 мес).
2. Пациенты с эстроген-рецептор-положительным (ER+) раком молочной железы, получающие гормональную терапию (селективный модулятор рецептора эстрогена или ингибитор ароматазы), у которых при сканировании отмечается рост онкомаркеров как свидетельство прогрессирования заболевания или метастатического заболевания, могут продолжать гормональную терапию во время лечения вакциной.
3. Пациенты с Her2+ раком молочной железы, получающие Her2-направленную терапию (например, трастузумаб) могут продолжать эту терапию при переходе на уровень дозы, для которого установлена ​​безопасность.
4. Субъекты с метастатическим колоректальным раком могут продолжать «поддерживающую» терапию капецитабином и/или бевацизумабом.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Параллельное лечение рака, за особыми исключениями, указанными в критериях включения.
2. Хроническая инфекция гепатита В или С, поскольку потенциальные иммунные нарушения, вызванные этими заболеваниями, могут снизить эффективность этой иммунологической терапии.
3. Любое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость исследуемого лечения пациентом.
4. Значительная деменция, измененный психический статус или любое психическое состояние, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия.
5. Активные аутоиммунные заболевания, требующие лечения, или аутоиммунные заболевания в анамнезе, которые могут быть вызваны вакцинацией. Это требование связано с потенциальными рисками обострения аутоиммунитета. Тем не менее, пациенты с витилиго или клинически стабильным аутоиммунным эндокринным заболеванием, которые находятся на соответствующей заместительной терапии (если такая терапия показана), имеют право на участие.
6. Одновременное использование системных стероидов, за исключением физиологических доз системной замены стероидов или местного (местного, назального или ингаляционного) применения стероидов. Разрешены ограниченные фармакологические дозы системных стероидов (например, у пациентов с обострениями реактивного заболевания дыхательных путей или для предотвращения внутривенной (в/в) аллергической реакции на контраст или анафилаксии у пациентов с известной аллергией на контраст).
7. Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
8. Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему или местное лечение метастазов в головной мозг в течение последних 6 месяцев. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг в течение 6 месяцев после вмешательства имеют право на участие. Субъекты с хордомой будут иметь право на участие независимо от локализации заболевания, если будут соблюдены другие критерии приемлемости.
9. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MVA-brachyury-TRICOM или другими агентами, использованными в исследовании.
10. Серьезное или неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования. .
11. Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного влияния вакцины МВАбрачури-ТРИКОМ на плод или младенца. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MVA-брахиурией-TRICOM, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MVA-брахиурией-TRICOM. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
12. Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не подходят из-за возможности снижения иммунного ответа на вакцину.