Bezpieczeństwo i tolerancja zmodyfikowanej szczepionki opartej na krowiance Ankara (MVA), zmodyfikowanej w celu ekspresji cząsteczek brachyury i kostymulujących komórki T (MVA-Brachyury-TRICOM)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

(Wszystkie tematy)

1. Pacjenci muszą mieć przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany złośliwy guz lity, potwierdzony histologicznie przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI). W przypadku struniaków, guzy nieoperacyjne, miejscowo nawracające lub przerzutowe są dopuszczalne do włączenia, biorąc pod uwagę, że oznacza to nieuleczalną chorobę. W miarę możliwości zostaną podjęte starania, aby włączyć pacjentów z typami nowotworów o znanej zwiększonej ekspresji brachyury (takimi jak płuca, piersi, jajniki, prostata, jelita grubego, trzustki lub struniaki; inne nowotwory mogą być uwzględnione jako dane dotyczące poziomu dostępność brachyury w tych guzach).
2. Pacjenci mogą mieć mierzalną lub niemierzalną, ale dającą się ocenić chorobę. Kwalifikują się również pacjenci z chirurgicznie usuniętą chorobą przerzutową z wysokim ryzykiem nawrotu.
3. Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą ukończyć lub mieć progresję choroby na co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia choroby przerzutowej właściwej dla danej choroby lub nie być kandydatami do terapii o udowodnionej skuteczności w ich chorobie.
4. Od jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii i/lub radioterapii powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z wyjątkiem terapii hormonalnej raka prostaty i piersi, terapii ukierunkowanej na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) raka piersi HER2+ (3+ immunohistochemii (IHC) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH+) i erlotynibu w raku płuca z mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w kohorcie ekspansji, jak opisano szczegółowo w części. Ze względu na wydłużony okres półtrwania należy zachować co najmniej 6-tygodniową przerwę od wszelkich wcześniejszych terapii przeciwciałami (takich jak ipilimumab lub białko anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1)/ligand programowanej śmierci 1 (PDL1).
5. Pacjenci musieli ustąpić (stopień 1. lub poziom wyjściowy) po każdej klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią. Zazwyczaj jest to 3-4 tygodnie dla pacjentów, którzy ostatnio otrzymywali terapię cytotoksyczną, z wyjątkiem nitrozomoczników i mitomycyny C, dla których potrzeba 6 tygodni na powrót do zdrowia.
6. Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania zmodyfikowanej krowianki Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1) i LFA-3 (antygen 3 związany z funkcją limfocytów) TRICOM szczepionki u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 1 (Karnofsky większy lub równy 70%).

8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x górna granica normy LUB klirens kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu większy lub równy 50 ml/min.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsze lub równe 3-krotności górnej granicy normy.
   • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy OR u pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 3,0.

   • Hematologiczne parametry kwalifikacyjne (w ciągu 16 dni od rozpoczęcia terapii):

     • Liczba granulocytów większa lub równa 1500/mm^3
     • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm^3
9. Pacjenci muszą mieć wyjściowy pulsoksymetr > 90% w powietrzu pokojowym.
10. Wpływ MVA-brachyury-TRICOM na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; terapia szczepieniowa. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
11. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego muszą kontynuować terapię agonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) (chyba że wykonano orchiektomię). Jeśli pacjent odmówił terapii GnRH, może zostać włączony do dawki, dla której bezpieczeństwo zostało już określone.

Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

(Tylko faza ekspansji)

Poniższe kryteria włączenia odnoszą się szczególnie do pacjentów rozważanych w fazie rozszerzania protokołu.

1. Pacjenci z rakiem płuca z mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) mogą kontynuować leczenie erlotynibem, jeśli przyjmowali lek przez co najmniej 3 miesiące ze stabilizacją choroby lub odpowiedzią na leczenie. Leczenie erlotynibem można również kontynuować w przypadku progresji guza po wcześniejszej odpowiedzi (lub > 6 miesięcy stabilnej choroby).
2. Pacjentki z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) leczone terapią hormonalną (selektywnym modulatorem receptora estrogenowego lub inhibitorem aromatazy), u których w badaniach obrazowych stwierdza się wzrost markerów nowotworowych jako dowód progresji choroby lub przerzutów, mogą kontynuować terapię hormonalną podczas leczenia szczepionką.
3. Pacjenci z rakiem piersi Her2+ otrzymujący terapię ukierunkowaną na Her2 (np. trastuzumab) można kontynuować tę terapię po włączeniu do dawki, dla której ustalono bezpieczeństwo.
4. Pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami mogą kontynuować terapię „podtrzymującą” kapecytabiną i/lub bewacyzumabem.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Jednoczesne leczenie raka, z określonymi wyjątkami podanymi w kryteriach włączenia.
2. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, ponieważ potencjalne upośledzenie odporności spowodowane tymi zaburzeniami może zmniejszyć skuteczność tej terapii immunologicznej.
3. Każda istotna choroba, która w opinii badacza może upośledzać tolerancję badanego leczenia przez pacjenta.
4. Znaczna demencja, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
5. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może być stymulowana przez leczenie szczepionką. Wymóg ten wynika z potencjalnego ryzyka zaostrzenia autoimmunizacji. Jednak pacjenci z bielactwem lub stabilną klinicznie autoimmunologiczną chorobą endokrynologiczną, którzy są w trakcie odpowiedniej terapii zastępczej (jeśli taka terapia jest wskazana), kwalifikują się.
6. Jednoczesne stosowanie steroidów ogólnoustrojowych, z wyjątkiem fizjologicznych dawek zastępczych steroidów ogólnoustrojowych lub miejscowego (miejscowego, donosowego lub wziewnego) stosowania steroidów. Dozwolone są ograniczone dawki farmakologiczne ogólnoustrojowych steroidów (np. u pacjentów z zaostrzeniem reaktywnej choroby dróg oddechowych lub w celu zapobiegania reakcji alergicznej na dożylny środek kontrastowy lub anafilaksji u pacjentów z rozpoznaną alergią na środek kontrastowy).
7. Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub miejscowym leczeniem przerzutów do mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu przez 6 miesięcy po interwencji. Pacjenci ze struniakami kwalifikują się niezależnie od miejsca choroby, jeśli spełnione są inne kryteria kwalifikacyjne.
9. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MVA-brachyury-TRICOM lub innych środków stosowanych w badaniu.
10. Poważna lub niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczają zgodność z wymogami badania .
11. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na nieznany wpływ szczepionki MVAbrachyury-TRICOM na płód lub niemowlę. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki MVA-brachyury-TRICOM, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MVA-brachyury-TRICOM. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
12. Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się ze względu na możliwość osłabienia odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę.