Sicurezza e tollerabilità di un vaccino modificato a base di Ankara (MVA) modificato per esprimere il brachiuro e le molecole costimolatorie delle cellule T (MVA-Brachiuro-TRICOM)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

(Tutti gli argomenti)

1. I pazienti devono avere un tumore solido maligno localmente avanzato metastatico o non resecabile, istologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI). Nel caso del cordoma, i tumori non resecabili, localmente ricorrenti o metastatici sono accettabili per l'arruolamento, dato che si tratta di una malattia incurabile. Saranno compiuti sforzi, per quanto possibile, per arruolare pazienti con tipi di tumore con nota aumentata espressione di brachiuria (come polmone, mammella, ovaio, prostata, colorettale, pancreatico o cordoma; altri tumori possono essere inclusi come dati sul livello di brachyury in quei tumori diventa disponibile).
2. I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile ma valutabile. Sono ammissibili anche i pazienti con malattia metastatica resecata chirurgicamente ad alto rischio di recidiva.
3. Terapia precedente: i pazienti devono aver completato o aver avuto una progressione della malattia in almeno una precedente linea di terapia appropriata per la malattia metastatica o non essere candidati a una terapia di comprovata efficacia per la loro malattia.
4. Ci dovrebbe essere un minimo di 4 settimane da qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia e/o radioterapia, ad eccezione della terapia ormonale per il cancro della prostata e della mammella, della terapia diretta al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) per il cancro al seno HER2+ (3+ immunoistochimica (IHC) o ibridazione fluorescente in situ (FISH +) ed erlotinib nel carcinoma polmonare con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nella coorte di espansione come dettagliato nella sezione. Ci dovrebbe essere un minimo di 6 settimane da qualsiasi precedente terapia con anticorpi (come ipilimumab o anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD1)/Programmed Death-ligand 1 (PDL1) a causa della prolungata emivita.
5. I pazienti devono essersi ripresi (grado 1 o al basale) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa associata alla terapia precedente. In genere, si tratta di 3-4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto la terapia citotossica più di recente, ad eccezione delle nitrosouree e della mitomicina C, per le quali sono necessarie 6 settimane per il recupero.
6. Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso del vaccinia modificato Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) e LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen 3) TRICOM vaccino in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1 (Karnofsky maggiore o uguale al 70%).

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della clearance della creatinina normale OPPURE su una raccolta di urine delle 24 ore maggiore o uguale a 50 ml/min.
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma.
   • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale OR in pazienti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale inferiore o uguale a 3,0.

   • Parametri di eleggibilità ematologica (entro 16 giorni dall'inizio della terapia):

     • Conta dei granulociti maggiore o uguale a 1.500/mm^3
     • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3
9. I pazienti devono avere una pulsossimetria basale > 90% in aria ambiente.
10. Gli effetti di MVA-brachyury-TRICOM sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 4 mesi dopo l'ultimo terapia vaccinale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
11. I pazienti con cancro alla prostata devono continuare a ricevere la terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia). Se un paziente ha rifiutato la terapia con GnRH, può essere arruolato a un livello di dose per il quale è già stata determinata la sicurezza.

I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

(solo fase di espansione)

I seguenti criteri di inclusione si applicano specificamente ai pazienti presi in considerazione per la fase di espansione del protocollo.

1. I soggetti con carcinoma polmonare con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) possono continuare con erlotinib se hanno assunto il farmaco per un periodo maggiore o uguale a 3 mesi con malattia stabile o una risposta. Erlotinib può anche essere continuato in caso di tumore in progressione dopo una risposta precedente (o malattia stabile > 6 mesi).
2. Le pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+) in trattamento con terapia ormonale (modulatore selettivo del recettore degli estrogeni o inibitore dell'aromatasi) che presentano marcatori tumorali in aumento come evidenza di progressione della malattia o malattia metastatica alle scansioni possono continuare la terapia ormonale durante il trattamento con il vaccino.
3. Pazienti con carcinoma mammario Her2+ sottoposti a terapia diretta contro Her2 (ad es. trastuzumab) può continuare con tale terapia quando si entra in un livello di dose per il quale è stata stabilita la sicurezza.
4. I soggetti con carcinoma colorettale metastatico possono continuare la terapia di "mantenimento" con capecitabina e/o bevacizumab.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Trattamento concomitante per il cancro, con specifiche eccezioni annotate nei criteri di inclusione.
2. Infezione cronica da epatite B o C, poiché il potenziale danno immunitario causato da questi disturbi può diminuire l'efficacia di questa terapia immunologica.
3. Qualsiasi malattia significativa che, a parere dello sperimentatore, possa compromettere la tolleranza del paziente al trattamento in studio.
4. Demenza significativa, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
5. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento o una storia di malattia autoimmune che potrebbe essere stimolata dal trattamento con vaccino. Questo requisito è dovuto ai potenziali rischi di esacerbare l'autoimmunità. Tuttavia, i pazienti con vitiligine o malattia endocrina autoimmune clinicamente stabile che sono in terapia sostitutiva appropriata (se tale terapia è indicata) sono ammissibili.
6. Uso concomitante di steroidi sistemici, ad eccezione delle dosi fisiologiche di sostituzione sistemica di steroidi o uso di steroidi locali (topici, nasali o per via inalatoria). Sono consentite dosi farmacologiche limitate di steroidi sistemici (ad esempio, in pazienti con esacerbazioni di malattia reattiva delle vie aeree o per prevenire reazioni allergiche o anafilassi da contrasto per via endovenosa (IV) in pazienti che hanno allergie note al contrasto).
7. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale non trattate o trattamento locale di metastasi cerebrali negli ultimi 6 mesi. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali stabili per 6 mesi dopo l'intervento. I soggetti con cordoma saranno idonei indipendentemente dal sito della malattia se sono soddisfatti altri criteri di ammissibilità.
9. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MVA-brachyury-TRICOM o altri agenti utilizzati nello studio.
10. Malattie intercorrenti gravi o incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio .
11. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa degli effetti sconosciuti del vaccino MVAbrachyury-TRICOM sul feto o sul neonato. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MVA-brachiuria-TRICOM, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MVA-brachiuria-TRICOM. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
12. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei a causa della potenziale riduzione della risposta immunitaria al vaccino.