Seguridad y tolerabilidad de una vacuna basada en Vaccinia Ankara modificada (MVA) modificada para expresar moléculas coestimuladoras de células T y Brachyury (MVA-Brachyury-TRICOM)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

(Todas las materias)

1. Los pacientes deben tener un tumor sólido maligno localmente avanzado metastásico o irresecable, confirmado histológicamente por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En el caso del cordoma, los tumores irresecables, localmente recurrentes o metastásicos son aceptables para la inscripción, dado que representan una enfermedad incurable. Se harán esfuerzos, en la medida de lo posible, para reclutar pacientes con tipos de tumores con expresión aumentada conocida de braquiuria (como pulmón, mama, ovario, próstata, colorrectal, pancreático o cordoma; se pueden incluir otros tumores como datos sobre el nivel de braquiuria en esos tumores esté disponible).
2. Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible pero evaluable. Los pacientes con enfermedad metastásica resecada quirúrgicamente con alto riesgo de recaída también son elegibles.
3. Terapia previa: los pacientes deben haber completado o presentado progresión de la enfermedad en al menos una línea previa de terapia adecuada para la enfermedad metastásica, o no ser candidatos para una terapia de eficacia comprobada para su enfermedad.
4. Debe haber un mínimo de 4 semanas desde cualquier quimioterapia, inmunoterapia y/o radiación previa, con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de próstata y de mama, la terapia dirigida por el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) para el cáncer de mama HER2+ (3+ inmunohistoquímica (IHC) o hibridación fluorescente in situ (FISH+) y erlotinib en el cáncer de pulmón con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la cohorte de expansión, como se detalla en la sección. Debe haber un mínimo de 6 semanas desde cualquier terapia anterior con anticuerpos (como ipilimumab o anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/ligando de muerte programada 1 (PDL1) debido a la vida media prolongada.
5. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o base) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con la terapia anterior. Por lo general, esto es de 3 a 4 semanas para los pacientes que recibieron terapia citotóxica más recientemente, a excepción de las nitrosoureas y la mitomicina C, para las cuales se necesitan 6 semanas para la recuperación.
6. Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de vaccinia Ankara modificada (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1) y LFA-3 (antígeno 3 asociado a la función de los linfocitos) TRICOM vacuna en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 1 (Karnofsky mayor o igual al 70 %).

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina en una recolección de orina de 24 horas mayor o igual a 50 ml/min.
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menos o igual a 3 veces los límites superiores de lo normal.
   • Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x límite superior de la normalidad O en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total inferior o igual a 3,0.

   • Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):

     • Recuento de granulocitos mayor o igual a 1500/mm^3
     • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm^3
9. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso inicial > 90 % con aire ambiente.
10. Se desconocen los efectos de MVA-brachyury-TRICOM en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante un período de 4 meses después del último terapia de vacunación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
11. Los pacientes con cáncer de próstata deben continuar recibiendo terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (a menos que se haya realizado una orquiectomía). Si un paciente ha rechazado la terapia con GnRH, puede inscribirse en un nivel de dosis para el que ya se ha determinado la seguridad.

Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

(Solo fase de expansión)

Los siguientes criterios de inclusión se aplican específicamente a los pacientes que se consideran para la fase de expansión del protocolo.

1. Los sujetos con cáncer de pulmón con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden continuar con erlotinib si han estado tomando el fármaco durante 3 meses o más con enfermedad estable o respuesta. Erlotinib también puede continuarse en el caso de un tumor en progresión después de una respuesta previa (o > 6 meses de enfermedad estable).
2. Los pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) que reciben tratamiento con terapia hormonal (modulador selectivo del receptor de estrógeno o inhibidor de la aromatasa) que tienen marcadores tumorales en aumento como evidencia de progresión de la enfermedad o enfermedad metastásica en las exploraciones pueden continuar con la terapia hormonal mientras reciben tratamiento con la vacuna.
3. Pacientes con cáncer de mama Her2+ que reciben terapia dirigida por Her2 (p. trastuzumab) puede continuar con esa terapia cuando se inscribe en un nivel de dosis para el cual se ha establecido la seguridad.
4. Los sujetos con cáncer colorrectal metastásico pueden continuar la terapia de "mantenimiento" con capecitabina y/o bevacizumab.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Tratamiento concurrente para el cáncer, con excepciones específicas señaladas en los criterios de inclusión.
2. Infección crónica por hepatitis B o C, porque el deterioro inmunológico potencial causado por estos trastornos puede disminuir la eficacia de esta terapia inmunológica.
3. Cualquier enfermedad importante que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.
4. Demencia significativa, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
5. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento o antecedentes de enfermedades autoinmunes que podrían ser estimuladas por el tratamiento con vacunas. Este requisito se debe a los riesgos potenciales de exacerbar la autoinmunidad. Sin embargo, los pacientes con vitíligo o enfermedad endocrina autoinmune clínicamente estable que reciben una terapia de reemplazo adecuada (si dicha terapia está indicada) son elegibles.
6. Uso concurrente de esteroides sistémicos, excepto para dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides sistémicos o uso de esteroides locales (tópicos, nasales o inhalados). Se permiten dosis farmacológicas limitadas de esteroides sistémicos (p. ej., en pacientes con exacerbaciones de enfermedad reactiva de las vías respiratorias o para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso (I.V.) o anafilaxia en pacientes que tienen alergias conocidas al contraste).
7. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central no tratadas o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 6 meses. Los pacientes con metástasis cerebral estable durante 6 meses después de la intervención son elegibles. Los sujetos con cordoma serán elegibles independientemente del sitio de la enfermedad si se cumplen otros criterios de elegibilidad.
9. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MVA-brachyury-TRICOM u otros agentes utilizados en el estudio.
10. Enfermedad intercurrente grave o no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. .
11. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido a los efectos desconocidos de la vacuna MVAbrachyury-TRICOM en el feto o el bebé. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MVA-brachyury-TRICOM, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MVA-brachyury-TRICOM. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
12. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles debido a la posibilidad de que disminuya la respuesta inmunitaria a la vacuna.