Segurança e tolerabilidade de uma vacina modificada à base de Vaccinia Ankara (MVA) modificada para expressar moléculas coestimuladoras de braquiúria e células T (MVA-Brachyury-TRICOM)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

(Todos os assuntos)

1. Os pacientes devem ter um tumor sólido maligno localmente avançado metastático ou irressecável, confirmado histologicamente pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI). No caso de cordoma, tumores irressecáveis, localmente recorrentes ou metastáticos são aceitáveis ​​para inclusão, uma vez que representam doença incurável. Serão feitos esforços, tanto quanto possível, para inscrever pacientes com tipos de tumor com expressão aumentada conhecida de braquiúria (como pulmão, mama, ovário, próstata, colorretal, pancreático ou cordoma; outros tumores podem ser incluídos como dados no nível de braquiúria nesses tumores torna-se disponível).
2. Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável. Pacientes com doença metastática ressecada cirurgicamente com alto risco de recidiva também são elegíveis.
3. Terapia anterior: Os pacientes devem ter concluído ou ter avançado a doença em pelo menos uma linha anterior de terapia apropriada para doença metastática ou não ser candidatos a terapia de eficácia comprovada para sua doença.
4. Deve haver um mínimo de 4 semanas de qualquer quimioterapia, imunoterapia e/ou radiação anteriores, com exceção da terapia hormonal para câncer de próstata e mama, terapia direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) para câncer de mama HER2+ (3+ imuno-histoquímica (IHC) ou hibridização in situ fluorescente (FISH+) e erlotinibe em câncer de pulmão com mutação no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na coorte de expansão, conforme detalhado na seção. Deve haver um mínimo de 6 semanas de quaisquer terapias de anticorpos anteriores (como ipilimumabe ou anti-proteína de morte celular programada 1 (PD1)/ligante de morte programada 1 (PDL1) devido à meia-vida prolongada).
5. Os pacientes devem ter se recuperado (grau 1 ou basal) de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada à terapia anterior. Normalmente, isso é de 3 a 4 semanas para pacientes que receberam terapia citotóxica mais recentemente, exceto para nitrosoureas e mitomicina C, para os quais são necessárias 6 semanas para recuperação.
6. Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de vacina modificada Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Molécula de adesão intercelular 1) e LFA-3 (antígeno 3 associado à função de linfócitos) TRICOM vacina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1 (Karnofsky maior ou igual a 70%).

8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal OU depuração de creatinina em uma coleta de urina de 24 horas maior ou igual a 50 mL/min.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 x os limites superiores do normal.
   • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal OU em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total menor ou igual a 3,0.

   • Parâmetros hematológicos de elegibilidade (dentro de 16 dias após o início da terapia):

     • Contagem de granulócitos maior ou igual a 1.500/mm^3
     • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3
9. Os pacientes devem ter oximetria de pulso basal > 90% em ar ambiente.
10. Os efeitos de MVA-brachyury-TRICOM no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por um período de 4 meses após o último terapia de vacinação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
11. Pacientes com câncer de próstata devem continuar recebendo terapia com agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (a menos que tenha sido realizada orquiectomia). Se um paciente recusou a terapia com GnRH, ele pode ser inscrito em um nível de dose para o qual a segurança já foi determinada.

Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

(Apenas Fase de Expansão)

Os seguintes critérios de inclusão se aplicam especificamente a pacientes considerados para a fase de expansão do protocolo.

1. Indivíduos com câncer de pulmão com mutação no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) podem continuar com erlotinibe se estiverem tomando o medicamento por mais de ou igual a 3 meses com doença estável ou uma resposta. O erlotinibe também pode ser continuado no caso de tumor em progressão após resposta anterior (ou > 6 meses de doença estável).
2. Pacientes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) sendo tratadas com terapia hormonal (modulador seletivo do receptor de estrogênio ou inibidor de aromatase) que apresentam marcadores tumorais crescentes como evidência de progressão da doença ou doença metastática em exames podem continuar em terapia hormonal enquanto estão sendo tratadas com vacina.
3. Pacientes com câncer de mama Her2+ recebendo terapia dirigida por Her2 (por exemplo, trastuzumabe) pode continuar com essa terapia ao se inscrever em um nível de dose para o qual a segurança foi estabelecida.
4. Indivíduos com câncer colorretal metastático podem continuar a terapia de "manutenção" com capecitabina e/ou bevacizumabe.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Tratamento concomitante para câncer, com exceções específicas observadas nos critérios de inclusão.
2. Infecção crônica por hepatite B ou C, porque o comprometimento imunológico potencial causado por esses distúrbios pode diminuir a eficácia dessa terapia imunológica.
3. Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento do estudo.
4. Demência significativa, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
5. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento ou história de doença autoimune que pode ser estimulada pelo tratamento com vacina. Este requisito é devido aos riscos potenciais de exacerbação da autoimunidade. No entanto, pacientes com vitiligo ou doença endócrina autoimune clinicamente estável que estão em terapia de reposição apropriada (se tal terapia for indicada) são elegíveis.
6. Uso concomitante de esteroides sistêmicos, exceto para doses fisiológicas de reposição de esteroides sistêmicos ou uso local (tópico, nasal ou inalatório). São permitidas doses farmacológicas limitadas de esteróides sistêmicos (por exemplo, em pacientes com exacerbações de doença reativa das vias aéreas ou para prevenir reação alérgica ao contraste intravenoso (I.V.) ou anafilaxia em pacientes com alergias conhecidas ao contraste).
7. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
8. Pacientes com metástases do sistema nervoso central não tratadas ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos 6 meses. Pacientes com metástase cerebral estável por 6 meses pós-intervenção são elegíveis. Indivíduos com cordoma serão elegíveis independentemente do local da doença se outros critérios de elegibilidade forem atendidos.
9. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MVA-brachyury-TRICOM ou outros agentes utilizados no estudo.
10. Doença intercorrente grave ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo .
11. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido aos efeitos desconhecidos da vacina MVAbrachyury-TRICOM no feto ou na criança. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MVA-brachyury-TRICOM, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MVA-brachyury-TRICOM. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
12. Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis devido ao potencial de diminuição da resposta imune à vacina.