Innocuité et tolérabilité d'un vaccin à base de vaccinia Ankara modifié (MVA) modifié pour exprimer la brachyurie et les molécules costimulatrices des lymphocytes T (MVA-Brachyury-TRICOM)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

(Tous les sujets)

1. Les patients doivent avoir une tumeur solide maligne localement avancée métastatique ou non résécable, confirmée histologiquement par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI). Dans le cas du chordome, les tumeurs non résécables, localement récurrentes ou métastatiques sont acceptables pour l'inscription, étant donné qu'il s'agit d'une maladie incurable. Des efforts seront faits, dans la mesure du possible, pour recruter des patients atteints de types de tumeurs avec une expression accrue connue de la brachyurie (telles que poumon, sein, ovaire, prostate, colorectal, pancréatique ou chordome ; d'autres tumeurs peuvent être incluses en tant que données au niveau de brachyurie dans ces tumeurs devient disponible).
2. Les patients peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable. Les patients atteints d'une maladie métastatique réséquée chirurgicalement à haut risque de rechute sont également éligibles.
3. Traitement antérieur : les patients doivent avoir terminé ou avoir eu une progression de la maladie sur au moins une ligne antérieure de traitement approprié pour la maladie métastatique, ou ne pas être candidats à un traitement dont l'efficacité a été prouvée pour leur maladie.
4. Il devrait y avoir un minimum de 4 semaines à partir de toute chimiothérapie, immunothérapie et/ou radiothérapie antérieure, à l'exception de l'hormonothérapie pour les cancers de la prostate et du sein, de la thérapie dirigée par le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) pour le cancer du sein HER2+ (3+ l'immunohistochimie (IHC) ou l'hybridation in situ par fluorescence (FISH+) et l'erlotinib dans le cancer du poumon avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans la cohorte d'expansion, comme détaillé dans la section. Il devrait y avoir un minimum de 6 semaines à partir de tout traitement antérieur par anticorps (comme l'ipilimumab ou l'anti-Programmed cell death protein 1 (PD1)/Programmed death-ligand 1 (PDL1) en raison de la demi-vie prolongée.
5. Les patients doivent avoir récupéré (grade 1 ou niveau de référence) de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement antérieur. En règle générale, il s'agit de 3 à 4 semaines pour les patients qui ont reçu le plus récemment un traitement cytotoxique, à l'exception des nitrosourées et de la mitomycine C, pour lesquelles 6 semaines sont nécessaires pour la récupération.
6. Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur le dosage ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de la vaccine modifiée Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) et LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen 3) TRICOM chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
7. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1 (Karnofsky supérieur ou égal à 70%).

8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la clairance de la créatinine normale OU sur une collecte d'urine de 24 h supérieure ou égale à 50 mL/min.
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures ou égales à 3 x les limites supérieures de la normale.
   • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de l'OR normal chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale inférieure ou égale à 3,0.

   • Paramètres d'éligibilité hématologique (dans les 16 jours suivant le début du traitement) :

     • Nombre de granulocytes supérieur ou égal à 1 500/mm^3
     • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm^3
9. Les patients doivent avoir une oxymétrie de pouls de base > 90 % à l'air ambiant.
10. Les effets de MVA-brachyury-TRICOM sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 4 mois après la dernière thérapeutique vaccinale. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
11. Les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent continuer à recevoir un traitement par agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) (sauf si une orchidectomie a été pratiquée). Si un patient a refusé le traitement par GnRH, il peut être inscrit à un niveau de dose pour lequel la sécurité a déjà été déterminée.

Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

(Phase d'expansion uniquement)

Les critères d'inclusion suivants s'appliquent spécifiquement aux patients considérés pour la phase d'expansion du protocole.

1. Les sujets atteints d'un cancer du poumon avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) peuvent continuer à prendre l'erlotinib s'ils prennent le médicament depuis au moins 3 mois avec une maladie stable ou une réponse. L'erlotinib peut également être poursuivi en cas de tumeur évolutive après réponse antérieure (ou > 6 mois de maladie stable).
2. Les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs aux œstrogènes positifs (ER+) traitées par hormonothérapie (modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes ou inhibiteur de l'aromatase) qui présentent des marqueurs tumoraux en hausse comme preuve de la progression de la maladie ou d'une maladie métastatique à l'examen peuvent continuer à recevoir une hormonothérapie pendant leur traitement par le vaccin.
3. Les patientes atteintes d'un cancer du sein Her2+ recevant un traitement dirigé par Her2 (par ex. trastuzumab) peuvent poursuivre ce traitement lors de l'inscription à un niveau de dose pour lequel la sécurité a été établie.
4. Les sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique peuvent poursuivre le traitement "d'entretien" par la capécitabine et/ou le bevacizumab.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Traitement concomitant du cancer, avec des exceptions spécifiques notées dans les critères d'inclusion.
2. Infection chronique par l'hépatite B ou C, car une déficience immunitaire potentielle causée par ces troubles peut diminuer l'efficacité de cette thérapie immunologique.
3. Toute maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la tolérance du patient au traitement à l'étude.
4. Démence importante, état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou le consentement éclairé.
5. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement ou antécédents de maladie auto-immune susceptibles d'être stimulées par un traitement vaccinal. Cette exigence est due aux risques potentiels d'exacerbation de l'auto-immunité. Cependant, les patients atteints de vitiligo ou d'une maladie endocrinienne auto-immune cliniquement stable qui suivent un traitement substitutif approprié (si un tel traitement est indiqué) sont éligibles.
6. Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques, à l'exception des doses physiologiques de remplacement de stéroïdes systémiques ou de l'utilisation de stéroïdes locaux (topiques, nasaux ou inhalés). Des doses pharmacologiques limitées de stéroïdes systémiques (par exemple, chez les patients présentant des exacerbations d'une maladie réactive des voies respiratoires ou pour prévenir une réaction allergique de contraste par voie intraveineuse (I.V.) ou une anaphylaxie chez les patients qui ont des allergies connues au contraste) sont autorisées.
7. Patients recevant tout autre agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
8. Patients présentant des métastases du système nerveux central non traitées ou un traitement local des métastases cérébrales au cours des 6 derniers mois. Les patients présentant des métastases cérébrales stables pendant 6 mois après l'intervention sont éligibles. Les sujets atteints de chordome seront éligibles quel que soit le site de la maladie si d'autres critères d'éligibilité sont remplis.
9. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MVA-brachyury-TRICOM ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
10. Maladie intercurrente grave ou incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude .
11. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison des effets inconnus du vaccin MVAbrachyury-TRICOM sur le fœtus ou le nourrisson. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par MVA-brachyury-TRICOM, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MVA-brachyury-TRICOM. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
12. Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles en raison du risque de diminution de la réponse immunitaire au vaccin.