A Brachyury és T-sejt kostimuláló molekulák expresszálására módosított, módosított Vaccinia Ankara (MVA) alapú vakcina biztonságossága és tolerálhatósága (MVA-Brachyury-TRICOM)

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

(Minden tantárgy)

1. A betegeknek metasztatikus vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük, amelyet a National Cancer Institute (NCI) Patológiai Laboratóriuma szövettanilag megerősített. Chordoma esetén a nem reszekálható, lokálisan kiújuló vagy áttétes daganatok elfogadhatók, mivel ez gyógyíthatatlan betegség. Amennyire csak lehetséges, törekedni kell arra, hogy olyan daganattípusokkal rendelkező betegeket bevonjanak, akiknél a brachyury ismert fokozott expressziója van (például tüdő-, emlő-, petefészek-, prosztata-, vastag- és végbél-, hasnyálmirigy- vagy chordoma; más daganatok is szerepelhetnek adatként a szinten elérhetővé válik azokban a daganatokban a brachyury).
2. A betegeknek mérhető vagy nem mérhető, de értékelhető betegségei lehetnek. A sebészi úton eltávolított metasztatikus betegségben szenvedő betegek is jogosultak a relapszus nagy kockázatára.
3. Korábbi terápia: A betegeknek legalább egy korábbi, a betegségnek megfelelő terápiát be kell fejezniük vagy a betegség előrehaladtával kell rendelkezniük az áttétes betegség kezelésére, vagy nem jelöltek a betegségükben bizonyítottan hatékony terápiára.
4. Legalább 4 hétnek kell eltelnie minden korábbi kemoterápiától, immunterápiától és/vagy sugárkezeléstől, kivéve a prosztata- és mellrák hormonterápiáját, a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) által irányított terápiát a HER2+ emlőrák esetén (3+). immunhisztokémia (IHC) vagy fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH+), és erlotinib epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutált tüdőrák esetén a szakaszban részletezett expanziós kohorszban. A megnyúlt felezési idő miatt legalább 6 hétnek kell eltelnie minden korábbi antitestterápia (például ipilimumab vagy anti-Programozott sejthalál protein 1 (PD1)/Programozott halál-ligandum 1 (PDL1) alkalmazása.
5. A betegeknek fel kell gyógyulniuk (1. fokozatú vagy kiindulási állapot) a korábbi kezeléshez kapcsolódó klinikailag jelentős toxicitásból. Ez jellemzően 3-4 hét azoknál a betegeknél, akik legutóbb citotoxikus kezelésben részesültek, kivéve a nitrozoureákat és a mitomicin C-t, amelyeknél 6 hét szükséges a felépüléshez.
6. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a módosított vaccinia Ankara (MVA)-brachyury-B7-1, ICAM-1 (intercelluláris adhéziós molekula 1) és LFA-3 (limfocita funkcióval összefüggő antigén 3) használatáról, TRICOM vakcina 18 év alatti betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 1-nél kisebb vagy egyenlő (Karnofsky legalább 70%).

8. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   • A szérum kreatininszintje a normál vagy a kreatinin-clearance felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő a 24 órás vizeletgyűjtés során, amely 50 ml/perc vagy annál nagyobb.
   • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának háromszorosa vagy egyenlő.
   • Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinszintje a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő, az összbilirubin értéke legfeljebb 3,0.

   • Hematológiai alkalmassági paraméterek (a kezelés megkezdését követő 16 napon belül):

     • A granulocitaszám 1500/mm^3 vagy annál nagyobb
     • Thrombocytaszám nagyobb vagy egyenlő, mint 100 000/mm^3
9. A betegek kiindulási pulzoximetriájának > 90%-nak kell lennie szobalevegőn.
10. Az MVA-brachyury-TRICOM hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálat után 4 hónapig. oltási terápia. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
11. A prosztatarákos betegeknek továbbra is gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) agonista terápiát kell kapniuk (kivéve, ha orchiectomiát végeztek). Ha egy beteg megtagadta a GnRH-terápiát, akkor olyan dózisszintre kerülhet sor, amelynek biztonságosságát már meghatározták.

A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni.

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

(Csak bővítési fázis)

A következő felvételi kritériumok kifejezetten azokra a betegekre vonatkoznak, akiket figyelembe vesznek a protokoll kiterjesztési szakaszában.

1. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutált tüdőrákban szenvedő alanyok folytathatják az erlotinib kezelését, ha legalább 3 hónapig szedik a gyógyszert stabil betegséggel vagy válaszreakcióval. Az erlotinib-kezelés akkor is folytatható, ha a daganat előrehaladtával előrehaladott (vagy > 6 hónapig stabil betegség).
2. Azok az ösztrogénreceptor-pozitív (ER+) emlőrákban szenvedő betegek, akiket hormonterápiával (szelektív ösztrogénreceptor-modulátor vagy aromatáz-gátló) kezelnek, és akiknél emelkedő tumormarkerek mutatják a betegség progresszióját vagy a metasztázisos betegséget, folytathatják a hormonterápiát az oltással történő kezelés alatt.
3. Her2+ emlőrákos betegek, akik Her2 által irányított terápiában részesülnek (pl. trastuzumab) folytathatja ezt a terápiát, ha olyan dózisszintre jelentkezik, amelynek biztonságossága igazolt.
4. Az áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegek folytathatják a „fenntartó” terápiát kapecitabinnal és/vagy bevacizumabbal.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Rák egyidejű kezelése, a felvételi kritériumok között feltüntetett különleges kivételekkel.
2. Krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, mivel az ezen betegségek által okozott lehetséges immunkárosodás csökkentheti ennek az immunológiai terápiának a hatékonyságát.
3. Minden olyan jelentős betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint ronthatja a beteg vizsgálati kezeléssel szembeni toleranciáját.
4. Jelentős demencia, megváltozott mentális állapot vagy bármilyen pszichiátriai állapot, amely meggátolná a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
5. Aktív autoimmun betegségek, amelyek kezelést igényelnek, vagy olyan autoimmun betegség szerepel a kórtörténetben, amelyet vakcinakezelés stimulálhat. Ez a követelmény az autoimmunitás súlyosbodásának lehetséges kockázataiból adódik. Mindazonáltal vitiligóban vagy klinikailag stabil autoimmun endokrin betegségben szenvedő betegek, akik megfelelő helyettesítő terápiában részesülnek (ha ilyen terápia indokolt), alkalmasak erre.
6. Szisztémás szteroidok egyidejű alkalmazása, kivéve a szisztémás szteroidpótlás fiziológiás dózisait vagy a helyi (helyi, nazális vagy inhalációs) szteroidhasználatot. A szisztémás szteroidok korlátozott farmakológiai dózisai megengedettek (például reaktív légúti betegség súlyosbodása esetén, vagy intravénás (IV.) kontrasztallergiás reakció vagy anafilaxiás reakció megelőzésére ismert kontrasztallergiában szenvedő betegeknél).
7. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
8. Kezeletlen központi idegrendszeri áttétek vagy agyi metasztázisok helyi kezelése az elmúlt 6 hónapban. A beavatkozás után 6 hónapig stabil agyi áttéttel rendelkező betegek jogosultak. A chordomában szenvedő alanyok a betegség helyétől függetlenül jogosultak lesznek, ha más alkalmassági kritériumok teljesülnek.
9. Allergiás reakciók, amelyek az MVA-brachyury-TRICOM-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdoníthatók.
10. Súlyos vagy kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést .
11. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból az MVAbrachyury-TRICOM vakcina magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​ismeretlen hatásai miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya MVA-brachyury-TRICOM-mal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MVA-brachyury-TRICOM-mal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
12. A humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a vakcinára adott immunválasz csökkenésének lehetősége miatt.