Sicherheit und Verträglichkeit eines modifizierten, auf Vaccinia Ankara (MVA) basierenden Impfstoffs, der modifiziert wurde, um Brachyury und kostimulatorische T-Zell-Moleküle zu exprimieren (MVA-Brachyury-TRICOM)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

(Alle Schulfächer)

1. Die Patienten müssen einen metastasierten oder nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumor haben, der histologisch vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurde. Im Falle eines Chordoms sind nicht resezierbare, lokal rezidivierende oder metastasierende Tumore für die Einschreibung akzeptabel, da es sich um eine unheilbare Krankheit handelt. Es werden so weit wie möglich Anstrengungen unternommen, Patienten mit Tumortypen mit bekannter erhöhter Expression von Brachyury (wie Lunge, Brust, Eierstock, Prostata, Darm, Bauchspeicheldrüse oder Chordom) aufzunehmen; andere Tumore können als Daten auf der Ebene eingeschlossen werden von Brachyurie in diesen Tumoren verfügbar).
2. Patienten können eine messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung haben. Patienten mit chirurgisch resezierten Metastasen mit hohem Rückfallrisiko sind ebenfalls geeignet.
3. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Linie einer krankheitsgerechten Therapie für metastasierende Erkrankungen abgeschlossen haben oder eine Krankheitsprogression gehabt haben oder keine Kandidaten für eine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit für ihre Krankheit sein.
4. Vor jeder vorangegangenen Chemotherapie, Immuntherapie und/oder Bestrahlung sollten mindestens 4 Wochen vergehen, mit Ausnahme der Hormontherapie bei Prostata- und Brustkrebs, der gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) gerichteten Therapie bei HER2-positivem Brustkrebs (3+ Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH+) und Erlotinib bei epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-mutiertem Lungenkrebs in der Expansionskohorte, wie im Abschnitt beschrieben. Aufgrund der verlängerten Halbwertszeit sollten mindestens 6 Wochen seit einer vorherigen Antikörpertherapie (wie Ipilimumab oder Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD1)/Programmed Death-Ligand 1 (PDL1) vergehen.
5. Die Patienten müssen sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert). Typischerweise beträgt dies 3–4 Wochen für Patienten, die zuletzt eine zytotoxische Therapie erhalten haben, mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C, für die 6 Wochen zur Genesung benötigt werden.
6. Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Verwendung von modifiziertem Vaccinia-Ankara (MVA)-Brachyury-B7-1, ICAM-1 (Interzelluläres Adhäsionsmolekül 1) und LFA-3 (Lymphozytenfunktions-assoziiertes Antigen 3) TRICOM verfügbar sind Impfstoff bei Patienten < 18 Jahren, Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1 (Karnofsky größer oder gleich 70 %).

8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance bei einer 24-Stunden-Urinsammlung von größer oder gleich 50 ml/min.
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze.
   • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwertes ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3,0.

   • Hämatologische Eignungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn):

     • Granulozytenzahl größer oder gleich 1.500/mm^3
     • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3
9. Die Patienten müssen zu Beginn eine Pulsoximetrie von > 90 % auf Raumluft haben.
10. Die Wirkungen von MVA-Brachyury-TRICOM auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten zustimmen Impftherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
11. Patienten mit Prostatakrebs müssen weiterhin mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten behandelt werden (es sei denn, es wurde eine Orchiektomie durchgeführt). Wenn ein Patient die GnRH-Therapie abgelehnt hat, kann er mit einer Dosisstufe aufgenommen werden, für die die Sicherheit bereits bestimmt wurde.

Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

(Nur Erweiterungsphase)

Die folgenden Einschlusskriterien gelten speziell für Patienten, die für die Erweiterungsphase des Protokolls in Betracht gezogen werden.

1. Patienten mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-mutiertem Lungenkrebs können die Behandlung mit Erlotinib fortsetzen, wenn sie das Medikament länger als oder gleich 3 Monate mit stabiler Krankheit oder einem Ansprechen eingenommen haben. Erlotinib kann auch im Falle eines fortschreitenden Tumors nach vorherigem Ansprechen (oder > 6 Monate stabiler Erkrankung) fortgesetzt werden.
2. Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs, die mit einer Hormontherapie behandelt werden (selektiver Östrogenrezeptor-Modulator oder Aromatasehemmer), die steigende Tumormarker als Hinweis auf eine Krankheitsprogression oder metastasierende Erkrankung in Scans aufweisen, können die Hormontherapie fortsetzen, während sie mit dem Impfstoff behandelt werden.
3. Patientinnen mit Her2+-Brustkrebs, die eine Her2-gerichtete Therapie erhalten (z. Trastuzumab) können diese Therapie fortsetzen, wenn sie in eine Dosisstufe aufgenommen werden, für die die Sicherheit nachgewiesen wurde.
4. Patienten mit metastasiertem Darmkrebs können die „Erhaltungstherapie“ mit Capecitabin und/oder Bevacizumab fortsetzen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Gleichzeitige Behandlung von Krebs, mit spezifischen Ausnahmen, die in den Einschlusskriterien angegeben sind.
2. Chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, da eine mögliche Beeinträchtigung des Immunsystems, die durch diese Erkrankungen verursacht wird, die Wirksamkeit dieser immunologischen Therapie verringern kann.
3. Jede signifikante Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen kann.
4. Erhebliche Demenz, veränderter Geisteszustand oder ein psychiatrischer Zustand, der das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
5. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung erfordern, oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die durch eine Impfbehandlung stimuliert werden könnten. Diese Anforderung ist auf die potenziellen Risiken einer Verschlimmerung der Autoimmunität zurückzuführen. Patienten mit Vitiligo oder einer klinisch stabilen endokrinen Autoimmunerkrankung, die eine geeignete Ersatztherapie erhalten (falls eine solche Therapie angezeigt ist), sind jedoch geeignet.
6. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden, mit Ausnahme von physiologischen Dosen von systemischem Steroidersatz oder lokaler (topischer, nasaler oder inhalativer) Steroidanwendung. Begrenzte pharmakologische Dosen systemischer Steroide (z. B. bei Patienten mit Exazerbationen einer reaktiven Atemwegserkrankung oder zur Vorbeugung einer intravenösen (i.v.) Kontrastmittelallergie oder Anaphylaxie bei Patienten mit bekannten Kontrastmittelallergien) sind erlaubt.
7. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung andere Prüfpräparate erhalten.
8. Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder lokaler Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen für 6 Monate nach der Intervention sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit Chordom sind unabhängig vom Krankheitsort förderfähig, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind.
9. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MVA-Brachyury-TRICOM oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
10. Schwere oder unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden .
11. Schwangere Frauen sind aufgrund der unbekannten Auswirkungen des MVAbrachyury-TRICOM-Impfstoffs auf den Fötus oder Säugling von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit MVA-Brachyury-TRICOM ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MVA-Brachyury-TRICOM behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
12. Patienten mit humanen Immundefizienzviren (HIV) sind aufgrund der Möglichkeit einer verminderten Immunantwort auf den Impfstoff nicht geeignet.