Effekt av rekombinant erytropoietin på antalet cirkulerande endotelceller hos personer med ihållande symtom under den subakuta perioden efter traumatisk hjärnskada

Mål

Traumatisk hjärnskada (TBI) är den vanligaste orsaken till dödsfall och funktionshinder hos personer under 45 år i industriländer 5;6. Ett betydande antal amerikanska veteraner från krigen i Irak och Afghanistan återvänder med TBI7. Hittills finns det dock inga specifika neuroprotektiva behandlingsalternativ med bevisad klinisk effekt 8. Erytropoietin (EPO) är godkänt av FDA för att behandla anemi och har omfattande prekliniska data som stöder dess neuroprotektiva och neuroregenerativa effekt efter traumatisk (TBI) och ett brett spektrum av andra förvärvade hjärnförolämpningar. Skador på små och medelstora cerebrala blodkärl är en välkänd konsekvens av TBI. EPO ökar produktionen av endotel-progenitorceller (EPC) 4;9 och främjar angiogenes och neovaskularisering efter TBI. EPO främjar också neurogenes och förbättrar funktionell återhämtning hos djur efter experimentell stroke10-12 och TBI.13;14 Neovaskularisering är kopplad till neurogenes, och förstärkning av båda processerna med EPO kan resultera i minskade kognitiva underskott. Neovaskularisering av EPO kan förhindra posttraumatiska brister i cerebrovaskulär reaktivitet (CVR), som kan mätas icke-invasivt med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT).

Detta förslag avser en randomiserad, placebokontrollerad klinisk pilotstudie utformad för att erhålla data om effekterna av EPO hos människor med ihållande symtom efter hjärnskakning efter TBI. Det primära syftet är att utvärdera effekten av 4 veckors administrering av rekombinant erytropoietin på antalet cirkulerande endotelceller hos patienter med ihållande symtom under den subakuta perioden efter TBI. Denna information kommer att vägleda utformningen av en framtida definitiv studie.

Studera befolkning

Studiepopulationen kommer att inkludera 30 män och kvinnor med ihållande symtom efter hjärnskakning som fortsätter upp till 7 dagar efter TBI. Deltagarna kommer att vara militärtjänstmedlemmar eller civila som presenterar sig som öppenvårdspatienter för klinisk hantering av TBI eller symtom efter hjärnskakning på sjukhus anslutna till Center for Neuroscience and Regenerative Medicine (CNRM). Dessa inkluderar Walter Reed National Military Medical Center (WRMMC), Suburban Hospital (SH) och Washington Hospital Center (WHC).

Design

Deltagare kommer att hänvisas till NIH Clinical Center (CC) från deltagande sjukhus eller kommer att rekryteras genom annonser via CNRM Recruitment core för att få EPO eller placebo. Telefonscreening kommer att utföras för att fastställa preliminär behörighet. Vid baslinjebesöket kommer deltagarna att screenas, samtyckas och randomiseras 2:1 för att få antingen EPO eller placebo med en dos på 40 000 IE EPO subkutant (s.c.) (n=20) en gång i veckan i 4 veckor eller placebo (n=10) . Varje deltagare kommer att ha 6 polikliniska besök (besök 1-6) utförda på NIH CC. Placebo eller aktivt läkemedel kommer att administreras s.c. baserat på randomiseringen vid besök 1-4; blod kommer att samlas in för EPC-analyser och säkerhetslaboratoriemätningar under varje besök. Hjärn-MR och neuropsykologiska tester kommer att utföras under besök 1 (innan EPO eller placebo ges), och besök 5 (en vecka efter slutlig läkemedelsadministrering) och besök 6 (6 månader efter studieregistrering).

Utfallsmått

Primärt resultat:

1. . Effekt av 4 veckors EPO-administrering på antalet cirkulerande EPC hos patienter med ihållande symtom under den subakuta perioden efter TBI (inom ämnesjämförelse).

   Sekundära resultat:

2. . Jämförelse av förändringen av antalet cirkulerande EPC mellan EPO- och placebogrupper.
3. . Effekt av 4 veckors EPO-administrering på MRI-biomarkörer för TBI-återhämtning (såsom CVR på hyperkapni och globala och regionala hjärnvolymer genom MRT).
4. . Effekt av 4 veckors EPO-administrering på plasmabiomarkörer för angiogenes och inflammation, såsom stamcellsfaktor (SCF), vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), stromal-härledd faktor (SDF-1); och matrismetalloproteinas-9 (MMP-9).

5. . Effekt av 4 veckors placeboadministrering på antalet cirkulerande EPC hos patienter med ihållande symtom under den subakuta perioden efter TBI.

   Tertiärt resultat:

6. . Samband mellan EPC-nivåer vid baslinjen och efter 4 veckor och neuropsykologisk prestation efter TBI.