Plasma mikroRNA-profilering som första linjens screeningtest för upptäckt av lungcancer: en prospektiv studie (BIOMILD)

Tre decennier av forskning har visat att radiologisk screening av storrökare kan upptäcka resekterbar tidiga lungcancer med högre frekvens, men fördelen med dödligheten diskuteras fortfarande. De preliminära resultaten från de två första randomiserade spiral-CT-screeningstudierna verkar vara motstridiga, där en studie visade ingen fördel och den andra en begränsad dödlighetsminskning (-7%). Under de kommande 3-4 åren kommer de pågående randomiserade studierna i Europa att ge avgörande data om effektiviteten av CT-screening för lungcancer. Ingen större påverkan på dödligheten är dock att vänta.

En möjlig förklaring till dessa fynd är att inte alla aggressiva lungtumörer uppstår från identifierbara långsamt växande prekursorer, vilket tyder på ett möjligt paradigmskifte i vår förståelse av lungcancers naturliga historia. I detta avseende kan identifieringen av biologiska och molekylära egenskaper hos indolent och aggressiv sjukdom vara användbar för att definiera kliniska prediktorer för högriskskador och välja ut lämpliga kohorter av patienter som kan dra nytta av nuvarande behandlingar samt för att identifiera genetiska signaturer som kan representera nya terapeutiska egenskaper. mål.

Utredarna rapporterade nyligen att uttrycksprofiler för uttryck av mikroRNA (miRNA) i tumörer och, för första gången, även i normal lungvävnad, tyder på aggressiv lungcancerutveckling och, av anmärkningsvärt intresse, att specifika miRNA-signaturer kan identifieras i plasmaprover av patienter upp till två år före spiral-CT-detektion av sjukdomen, och kunna identifiera förekomsten av tidiga metastaserande men spiral-CT-osynliga lungtumörer eller små spiral-CT-detekterade lesioner med aggressiv potential.

I detta projekt föreslår vi en stor prospektiv studie på frivilliga storrökare baserad på plasma miRNA-profilering för att bedöma dess effektivitet som ett första linjens screeningtest för upptäckt av lungcancer.

Studien kommer att artikuleras i olika faser: i) analys av 1000 plasmaprover från sjukdomsfria rökare som redan samlats in i vårt biologiska förvar under de senaste två åren ii) de-novo inskrivning av 4000 rökande frivilliga, insamling av deras blodprover och inkludering i ett program för aktiv övervakning på basis av deras miRNA-riskprofil iii) bedömning av miRNA-uttrycksprofilen med hjälp av ett skräddarsytt mikrofluidkort innehållande de 24 miRNA som tidigare identifierats i de diagnostiska signaturerna iii) bioinformatiska analyser av miRNA-kvoter i kohorten för att fastställa vilka individer som är närvarande eller kommer att utveckla lungcancer och i synnerhet den aggressiva formen av sjukdomen iv) bedömning av den bästa diagnostiska och behandlingsalgoritmen för försökspersoner med misstänkta miRNA-profiler v) funktionell validering av miRNA som nya terapeutiska mål genom att använda nya cellulära genetiskt konstruerade modeller av transformation och patienters tumörtransplantatmodeller.

Sammantaget kommer resultaten av denna stora prospektiva studie att tillåta att fastställa potentialen för vår plasmamikroRNA-analys som ett förstahandsscreeningstest för upptäckt av lungcancer i en rutinmässig klinisk praxis för högriskpopulationsscreening med en låg kostnad, icke-toxisk och icke-invasiv procedur. Dessutom kan de relaterade funktionsstudier som förutses i projektet leda till identifiering av nya, miRNA-riktade, terapeutiska metoder för denna malignitet.