Plasma microRNA-profilering som førstelinjescreeningstest for lungekræftdetektion: en prospektiv undersøgelse (BIOMILD)

Tre årtiers forskning har vist, at radiologisk screening af storrygere kan påvise resektable tidlige lungekræftformer med højere frekvens, men fordele på dødelighed er stadig omdiskuteret. De foreløbige resultater af de første to randomiserede spiral-CT-screeningsforsøg forekommer modstridende, hvor den ene undersøgelse viste ingen fordele og den anden en begrænset dødelighedsreduktion (-7%). I de næste 3-4 år vil de igangværende randomiserede undersøgelser i Europa give afgørende data om effektiviteten af ​​CT-screening for lungekræft. Ikke desto mindre forventes der ingen større indvirkning på dødeligheden.

En mulig forklaring på disse fund er, at ikke alle aggressive lungetumorer opstår fra identificerbare langsomt voksende prækursorer, hvilket tyder på et muligt paradigmeskifte i vores forståelse af lungekræftens naturlige historie. I denne henseende kunne identifikation af biologiske og molekylære træk ved indolent og aggressiv sygdom være nyttig til at definere kliniske prædiktorer for højrisikolæsioner og udvælge egnede kohorter af patienter, der kan have gavn af nuværende behandlinger, samt til at identificere genetiske signaturer, der kan repræsentere nye terapeutiske mål.

Forskerne rapporterede for nylig, at mikroRNA (miRNA) ekspressionsekspressionsprofiler i tumorer og for første gang også i normalt lungevæv er tegn på aggressiv udvikling af lungekræft og, af bemærkelsesværdig interesse, at specifikke miRNA-signaturer kan identificeres i plasmaprøver af patienter op til to år før spiral-CT-detektion af sygdommen og i stand til at identificere forekomsten af ​​tidlige metastaserende, men spiral-CT-usynlige lungetumorer eller små spiral-CT-detekterede læsioner med aggressivt potentiale.

I dette projekt foreslår vi et stort prospektivt studie i frivillige storrygere baseret på plasma miRNA-profilering for at vurdere dets effektivitet som en førstelinjescreeningstest til påvisning af lungekræft.

Undersøgelsen vil blive artikuleret i forskellige faser: i) analyse af 1000 plasmaprøver af sygdomsfrie rygere, der allerede er indsamlet i vores biologiske depot i de sidste to år ii) de-novo tilmelding af 4000 rygende frivillige, indsamling af deres blodprøver og inklusion i et program for aktiv overvågning på basis af deres miRNA-risikoprofil iii) vurdering af miRNA-ekspressionsprofil ved hjælp af et specialfremstillet mikrofluidkort indeholdende de 24 miRNA, der tidligere er identificeret i de diagnostiske signaturer iii) bioinformatiske analyser af miRNA-forhold i kohorten med henblik på at bestemme hvilke individer der er tilstede eller vil udvikle lungekræft og især den aggressive form af sygdommen iv) vurdering af den bedste diagnostiske og behandlingsalgoritme for forsøgspersoner med mistænkelige miRNA-profiler v) funktionel validering af miRNA'er som nye terapeutiske mål ved hjælp af nye cellulære genetiske konstruerede modeller for transformation og patienters tumortransplantationsmodeller.

Samlet set vil resultaterne af denne store prospektive undersøgelse gøre det muligt at fastslå potentialet af vores plasma-mikroRNA-assay som en førstelinje-screeningstest til påvisning af lungekræft i en rutinemæssig klinisk praksis for højrisiko-populationsscreening med en lav pris, ikke-toksisk og ikke-invasiv procedure. Desuden kunne de relaterede funktionelle undersøgelser forudset i projektet føre til identifikation af nye, miRNA-målrettede, terapeutiske tilgange til denne malignitet.