RTA 408 kapslar hos patienter med melanom - REVEAL

Malignt melanom är en ledande dödsorsak till följd av kutana maligniteter, och står för ungefär tre fjärdedelar av alla dödsfall i hudcancer. För metastaserande eller icke-opererbara melanom inkluderar standardbehandlingsalternativ immunkontrollpunktshämmare (t.ex. ipilimumab och nivolumab) och andra terapier, men godkända terapier är sällan botande.

Det är nu väl accepterat att tumörer kan undvika upptäckt och utrotning av immunsystemet, även om många tumörtyper, särskilt melanom, kan framkalla ett starkt immunsvar (Swann, 2007). Betydande mekanistiskt arbete under de senaste åren har avslöjat nyckelrollen för myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) för att maskera cancerceller från immunsystemet, vilket främjar både tumörprogression och motståndskraft mot cancerimmunterapi. Den immunsuppressiva effekten av MDSC är beroende av produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS). Höga nivåer av dessa reaktiva molekyler och deras biprodukter, såsom nitrotyrosin, har korrelerats med dåliga kliniska resultat vid melanom. För närvarande tillgängliga melanomterapier riktar sig inte mot MDSC.

Hos djur minskar RTA 408 signifikant tumörnitrotyrosinbördan, hämmar aktiviteten hos MDSC och förstärker T-cells anticanceraktivitet vid relevanta doser. Genom hämning av MDSC-aktivitet och undertryckande av tumör-ROS/RNS kan RTA 408 således fungera i kombination med T-cellsaktiverande terapier såsom ipilimumab för att förstärka det naturliga immunsvaret mot cancer. RTA 408 har också direkta anticancereffekter via hämning av NF-kappa B. Kronisk aktivering av NF-kappa B är associerad med tumörprogression, metastaser och resistens mot terapi.

Denna föreslagna studie är utformad för att bedöma säkerheten, effekten, farmakodynamiken och farmakokinetiken för omaveloxolone (RTA 408) i kombination med ipilimumab eller nivolumab hos patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom.

I denna öppna, multicenter, dosupptrappande fas 1b/2-studie kommer patienter som kvalificerar sig att få omaveloxolon (RTA 408) vid den tilldelade dosnivån i kombination med ipilimumab eller nivolumab. Patienterna kommer att få omaveloxolon (RTA 408) oralt en gång dagligen i 1 vecka innan behandling med ipilimumab eller nivolumab påbörjas. För patienter som behandlas med ipilimumab kommer inkörningsperioden att följas av omaveloxolone (RTA 408) oralt en gång dagligen i kombination med ipilimumab administrerat vid vecka 1, 4, 7 och 10. Efter vecka 10 kommer patienter att få underhållsbehandling med enbart omaveloxolon (RTA 408) en gång dagligen. För patienter som behandlas med nivolumab kommer inkörningsperioden att följas av omaveloxolon (RTA 408) oralt en gång dagligen i kombination med nivolumab administrerat ungefär varannan vecka enligt klinisk indikation. Varje patient kommer att fortsätta med den tilldelade dosnivån omaveloxolon (RTA 408) tills sjukdomsprogression inträffar, toxicitet som kräver utsättande av studieläkemedlet (dvs. RTA 408) upplevs, patienten har avslutat cirka 72 veckors behandling, patienten avbryts från behandlingen. studieläkemedlet av annan anledning, eller så drar patienten tillbaka samtycke. Patienterna kommer tillbaka fyra veckor efter avslutad behandling med omaveloxolon (RTA 408) för ett uppföljningsbesök.

Startdosnivån för omaveloxolon (RTA 408) för den första dosökningskohorten i denna studie har valts baserat på tillgängliga säkerhets- och farmakodynamiska data från en fas 1-studie av RTA 408 (NCT02029729). Efterföljande kohorter kommer att registreras vid dosnivåer baserat på tillgängliga säkerhets- och PD-data från denna studie, men de kommer inte att vara mer än 2 gånger högre än den tidigare dosnivån.

Fas 1b (dosupptrappning): I fas 1b/2-delen av denna studie kommer 12 patienter att inkluderas i varje doskohort, med sex patienter som administreras omaveloxolone (RTA 408) plus ipilimumab och de återstående sex administreras rTA 408 plus nivolumab. Efterföljande kohorter kommer att bedöma eskalerande dos av omaveloxolone (RTA 408) administrerat i kombination med ipilimumab eller nivolumab. Beslut om dosökning kommer att baseras på pågående granskning av all tillgänglig säkerhetsinformation för inskrivna patienter.

Fas 2: Fas 2-delen av studien kan inkludera separata expansionskohorter bestående av patienter som behandlas med någon av kombinationsterapierna. Varje expansionskohort kommer att inkludera ytterligare 24 patienter inskrivna på den valda fas 2-dosnivån för att uppnå totalt 30 patienter vid den omaveloxolondosen (RTA 408) i kombination med ipilimumab eller nivolumab.