Capsule RTA 408 in pazienti con melanoma - REVEAL

Il melanoma maligno è una delle principali cause di morte per neoplasie cutanee, rappresentando circa i tre quarti di tutti i decessi per cancro della pelle. Per i melanomi metastatici o non resecabili, le opzioni di trattamento standard includono inibitori del checkpoint immunitario (ad es. ipilimumab e nivolumab) e altre terapie, tuttavia, le terapie approvate sono raramente curative.

È ormai ben accettato che i tumori siano in grado di eludere il rilevamento e l'eradicazione da parte del sistema immunitario, anche se molti tipi di tumore, in particolare il melanoma, sono in grado di suscitare una forte risposta immunitaria (Swann, 2007). Un sostanziale lavoro meccanicistico negli ultimi anni ha rivelato il ruolo chiave delle cellule soppressori di derivazione mieloide (MDSC) nel mascherare le cellule tumorali dal sistema immunitario, promuovendo sia la progressione del tumore che la resistenza all'immunoterapia del cancro. L'effetto immunosoppressivo delle MDSC dipende dalla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e specie reattive dell'azoto (RNS). Alti livelli di queste molecole reattive e dei loro sottoprodotti, come la nitrotirosina, sono stati correlati a scarsi risultati clinici nel melanoma. Le terapie per il melanoma attualmente disponibili non prendono di mira le MDSC.

Negli animali, RTA 408 riduce significativamente il carico di nitrotirosina tumorale, inibisce l'attività delle MDSC e aumenta l'attività antitumorale delle cellule T a dosi rilevanti. Pertanto, attraverso l'inibizione dell'attività delle MDSC e la soppressione del ROS/RNS tumorale, RTA 408 può funzionare in combinazione con terapie che attivano le cellule T come ipilimumab per migliorare la naturale risposta immunitaria antitumorale. RTA 408 ha anche effetti antitumorali diretti attraverso l'inibizione di NF-kappa B. L'attivazione cronica di NF-kappa B è associata a progressione del tumore, metastasi e resistenza alla terapia.

Questo studio proposto è progettato per valutare la sicurezza, l'efficacia, la farmacodinamica e la farmacocinetica di omaveloxolone (RTA 408) in combinazione con ipilimumab o nivolumab in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

In questo studio di fase 1b/2 in aperto, multicentrico, con dose escalation, i pazienti idonei riceveranno omaveloxolone (RTA 408) al livello di dose assegnato in combinazione con ipilimumab o nivolumab. I pazienti riceveranno omaveloxolone (RTA 408) per via orale una volta al giorno per 1 settimana prima dell'inizio di ipilimumab o nivolumab. Per i pazienti trattati con ipilimumab, il periodo di run-in sarà seguito da omaveloxolone (RTA 408) per via orale una volta al giorno in combinazione con ipilimumab somministrato alle settimane 1, 4, 7 e 10. Dopo la settimana 10, i pazienti riceveranno un trattamento di mantenimento con omaveloxolone (RTA 408) da solo una volta al giorno. Per i pazienti trattati con nivolumab, il periodo di run-in sarà seguito da omaveloxolone (RTA 408) per via orale una volta al giorno in combinazione con nivolumab somministrato circa ogni due settimane come clinicamente indicato. Ogni paziente continuerà al livello di dose assegnato di omaveloxolone (RTA 408) fino a quando non si verifica la progressione della malattia, si verifica una tossicità che richiede l'interruzione del farmaco in studio (ad es. RTA 408), il paziente ha completato circa 72 settimane di trattamento, il paziente viene interrotto dal farmaco in studio per un altro motivo, o il paziente ritira il consenso. I pazienti torneranno 4 settimane dopo il completamento del trattamento con omaveloxolone (RTA 408) per una visita di follow-up.

Il livello di dose iniziale di omaveloxolone (RTA 408) per la prima coorte di aumento della dose in questo studio è stato selezionato sulla base dei dati di sicurezza e farmacodinamici disponibili da uno studio di fase 1 di RTA 408 (NCT02029729). Le coorti successive saranno arruolate a livelli di dose basati sulla sicurezza disponibile e sui dati PD di questo studio, ma non saranno superiori di 2 volte al livello di dose precedente.

Fase 1b (dose-escalation): nella parte di fase 1b/2 di questo studio, 12 pazienti saranno arruolati in ciascuna coorte di dose, con sei pazienti trattati con omaveloxolone (RTA 408) più ipilimumab e i restanti sei rTA 408 più nivolumab. Le coorti successive valuteranno l'aumento delle dosi di omaveloxolone (RTA 408) somministrato in combinazione con ipilimumab o nivolumab. Le decisioni sull'aumento della dose si baseranno sulla revisione continua di tutte le informazioni di sicurezza disponibili per i pazienti arruolati.

Fase 2: la fase 2 dello studio può includere coorti di espansione separate costituite da pazienti trattati con una delle terapie combinate. Ogni coorte di espansione includerà altri 24 pazienti arruolati al livello di dose di Fase 2 selezionato per raggiungere un totale di 30 pazienti a quella dose di omaveloxolone (RTA 408) in combinazione con ipilimumab o nivolumab.