RTA 408 Kapseln bei Patienten mit Melanom - REVEAL

Das maligne Melanom ist eine der Haupttodesursachen von Hautmalignomen und macht etwa drei Viertel aller Todesfälle durch Hautkrebs aus. Bei metastasierten oder inoperablen Melanomen umfassen die Standardbehandlungsoptionen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Ipilimumab und Nivolumab) und andere Therapien, zugelassene Therapien sind jedoch selten kurativ.

Es ist heute allgemein anerkannt, dass Tumore der Erkennung und Beseitigung durch das Immunsystem entgehen können, obwohl viele Tumorarten, insbesondere Melanome, in der Lage sind, eine starke Immunantwort hervorzurufen (Swann, 2007). Umfangreiche mechanistische Arbeiten der letzten Jahre haben die Schlüsselrolle myeloider Suppressorzellen (MDSCs) bei der Maskierung von Krebszellen vor dem Immunsystem aufgezeigt, wodurch sowohl das Fortschreiten des Tumors als auch die Resistenz gegen die Krebsimmuntherapie gefördert werden. Die immunsuppressive Wirkung von MDSCs hängt von der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) ab. Hohe Konzentrationen dieser reaktiven Moleküle und ihrer Nebenprodukte wie Nitrotyrosin wurden mit schlechten klinischen Ergebnissen beim Melanom in Verbindung gebracht. Derzeit verfügbare Melanomtherapien zielen nicht auf MDSCs ab.

Bei Tieren reduziert RTA 408 signifikant die Tumor-Nitrotyrosin-Belastung, hemmt die Aktivität von MDSCs und verstärkt die Antikrebs-Aktivität von T-Zellen in relevanten Dosen. Somit kann RTA 408 durch Hemmung der MDSC-Aktivität und Unterdrückung von Tumor-ROS/RNS in Kombination mit T-Zell-aktivierenden Therapeutika wie Ipilimumab wirken, um die natürliche Immunantwort gegen Krebs zu verstärken. RTA 408 hat auch direkte Antikrebswirkungen über die Hemmung von NF-kappa B. Die chronische Aktivierung von NF-kappa B ist mit Tumorprogression, Metastasierung und Therapieresistenz verbunden.

Diese vorgeschlagene Studie soll die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Omaveloxolon (RTA 408) in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom bewerten.

In dieser offenen, multizentrischen Phase-1b/2-Dosiseskalationsstudie erhalten Patienten, die sich qualifizieren, Omaveloxolon (RTA 408) in der zugewiesenen Dosisstufe in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab. Die Patienten erhalten Omaveloxolon (RTA 408) oral einmal täglich für 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab oder Nivolumab. Bei Patienten, die mit Ipilimumab behandelt werden, folgt auf die Einlaufphase einmal täglich orales Omaveloxolon (RTA 408) in Kombination mit Ipilimumab, das in den Wochen 1, 4, 7 und 10 verabreicht wird. Nach Woche 10 erhalten die Patienten einmal täglich eine alleinige Erhaltungstherapie mit Omaveloxolon (RTA 408). Bei Patienten, die mit Nivolumab behandelt werden, folgt auf die Einlaufphase einmal täglich orales Omaveloxolon (RTA 408) in Kombination mit Nivolumab, das je nach klinischer Indikation etwa alle zwei Wochen verabreicht wird. Jeder Patient wird mit der zugewiesenen Dosis von Omaveloxolon (RTA 408) fortfahren, bis eine Krankheitsprogression eintritt, eine Toxizität auftritt, die ein Absetzen des Studienmedikaments (d. h. RTA 408) erfordert, der Patient ungefähr 72 Wochen der Behandlung abgeschlossen hat, der Patient abgesetzt wird Studienmedikament aus einem anderen Grund, oder der Patient widerruft seine Einwilligung. Die Patienten werden 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Omaveloxolon (RTA 408) für einen Nachsorgebesuch zurückkehren.

Die Anfangsdosis von Omaveloxolon (RTA 408) für die erste Dosiseskalationskohorte in dieser Studie wurde basierend auf verfügbaren Sicherheits- und pharmakodynamischen Daten aus einer Phase-1-Studie von RTA 408 (NCT02029729) ausgewählt. Nachfolgende Kohorten werden mit Dosisniveaus aufgenommen, die auf den verfügbaren Sicherheits- und PD-Daten aus dieser Studie basieren, aber sie werden nicht mehr als das 2-fache über dem vorherigen Dosisniveau liegen.

Phase 1b (Dosiseskalation): In den Phase-1b/2-Teil dieser Studie werden 12 Patienten in jede Dosiskohorte aufgenommen, wobei sechs Patienten Omaveloxolon (RTA 408) plus Ipilimumab und die verbleibenden sechs Patienten rTA 408 plus Nivolumab erhielten. Nachfolgende Kohorten werden die Eskalation der Dosen von Omaveloxolon (RTA 408) bewerten, die in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab verabreicht werden. Entscheidungen zur Dosiseskalation basieren auf der laufenden Überprüfung aller verfügbaren Sicherheitsinformationen für aufgenommene Patienten.

Phase 2: Der Phase-2-Teil der Studie kann separate Expansionskohorten umfassen, die aus Patienten bestehen, die mit einer der Kombinationstherapien behandelt werden. Jede Expansionskohorte wird weitere 24 Patienten umfassen, die mit der ausgewählten Dosisstufe der Phase 2 aufgenommen werden, um insgesamt 30 Patienten mit dieser Omaveloxolon-Dosis (RTA 408) in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab zu erreichen.