흑색종 환자의 RTA 408 캡슐 - REVEAL

악성 흑색종은 모든 피부암 사망의 약 3/4을 차지하는 피부 악성 종양으로 인한 주요 사망 원인입니다. 전이성 또는 절제 불가능한 흑색종의 경우 표준 치료 옵션에는 면역 체크포인트 억제제(예: 이필리무맙 및 니볼루맙) 및 기타 요법이 포함되지만 승인된 요법은 치유 효과가 거의 없습니다.

많은 종양 유형, 특히 흑색종이 강력한 면역 반응을 유도할 수 있음에도 불구하고 종양이 면역 체계에 의한 탐지 및 박멸을 피할 수 있다는 것이 현재 잘 받아들여지고 있습니다(Swann, 2007). 최근 몇 년 동안 상당한 기계론적 연구를 통해 면역 체계에서 암세포를 가리고 종양의 진행과 암 면역 요법에 대한 내성을 촉진하는 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 핵심 역할이 밝혀졌습니다. MDSC의 면역 억제 효과는 반응성 산소종(ROS) 및 반응성 질소종(RNS)의 생성에 따라 달라집니다. 높은 수준의 이러한 반응성 분자와 니트로티로신과 같은 부산물은 흑색종에서 좋지 않은 임상 결과와 관련이 있습니다. 현재 사용 가능한 흑색종 치료법은 MDSC를 대상으로 하지 않습니다.

동물에서 RTA 408은 종양 니트로티로신 부하를 상당히 감소시키고 MDSC의 활성을 억제하며 관련 용량에서 T 세포 항암 활성을 증가시킵니다. 따라서, MDSC 활성의 억제 및 종양 ROS/RNS의 억제를 통해, RTA 408은 자연 면역 항암 반응을 향상시키기 위해 이필리무맙과 같은 T-세포 활성화 치료제와 함께 작용할 수 있습니다. RTA 408은 또한 NF-카파 B의 억제를 통해 직접적인 항암 효과를 나타냅니다. NF-카파 B의 만성 활성화는 종양 진행, 전이 및 치료에 대한 내성과 관련이 있습니다.

이 제안된 연구는 절제 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자에서 이필리무맙 또는 니볼루맙과 병용한 오마벨록솔론(RTA 408)의 안전성, 효능, 약력학 및 약동학을 평가하기 위해 설계되었습니다.

이 오픈 라벨, 다기관, 용량 증량, 1b/2상 연구에서 자격을 갖춘 환자는 이필리무맙 또는 니볼루맙과 함께 할당된 용량 수준에서 오마벨록솔론(RTA 408)을 받게 됩니다. 환자는 이필리무맙 또는 니볼루맙을 시작하기 전에 1주일 동안 1일 1회 경구로 오마벨록솔론(RTA 408)을 받게 됩니다. 이필리무맙으로 치료받은 환자의 경우, 도입 기간 후 1주, 4주, 7주 및 10주차에 이필리무맙과 병용하여 오마벨록솔론(RTA 408)을 1일 1회 경구 투여합니다. 10주 후, 환자는 오마벨록솔론(RTA 408) 단독으로 1일 1회 유지 치료를 받게 됩니다. 니볼루맙으로 치료받은 환자의 경우, 준비 기간 후에 오마벨록솔론(RTA 408)을 임상적으로 지시된 대로 약 2주마다 투여되는 니볼루맙과 병용하여 1일 1회 경구 투여할 것입니다. 각 환자는 질병 진행이 발생할 때까지 할당된 오마벨록솔론(RTA 408) 용량 수준에서 계속할 것입니다. 다른 이유로 약물을 연구하거나 환자가 동의를 철회합니다. 환자는 omaveloxolone(RTA 408) 치료 완료 후 4주 후에 후속 방문을 위해 돌아올 것입니다.

이 연구에서 첫 번째 용량 증량 코호트에 대한 시작 오마벨록솔론(RTA 408) 용량 수준은 RTA 408(NCT02029729)의 1상 연구에서 얻은 안전성 및 약력학 데이터를 기반으로 선택되었습니다. 후속 코호트는 이 연구에서 사용 가능한 안전성 및 PD 데이터를 기반으로 한 용량 수준으로 등록되지만 이전 용량 수준보다 2배 이상 높지 않습니다.

1b상(용량 증량): 이 연구의 1b/2상 부분에서 12명의 환자가 각 용량 코호트에 등록되며, 6명의 환자는 오마벨록솔론(RTA 408)과 이필리무맙을 투여받았고 나머지 6명은 rTA 408과 니볼루맙을 투여받았습니다. 후속 코호트는 이필리무맙 또는 니볼루맙과 조합하여 투여되는 오마벨록솔론(RTA 408)의 용량 증가를 평가할 것이다. 용량 증량 결정은 등록된 환자에 대한 모든 이용 가능한 안전 정보의 지속적인 검토를 기반으로 합니다.

2상: 연구의 2상 부분에는 병용 요법 중 하나로 치료받은 환자로 구성된 별도의 확장 코호트가 포함될 수 있습니다. 각 확장 코호트는 이필리무맙 또는 니볼루맙과 병용하여 해당 오마벨록솔론(RTA 408) 용량에서 총 30명의 환자를 달성하기 위해 선택된 2상 용량 수준에 등록된 추가 24명의 환자를 포함할 것이다.