RTA 408 Cápsulas em Pacientes com Melanoma - REVEAL

O melanoma maligno é uma das principais causas de morte por malignidades cutâneas, representando aproximadamente três quartos de todas as mortes por câncer de pele. Para melanomas metastáticos ou irressecáveis, as opções de tratamento padrão incluem inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, ipilimumabe e nivolumabe) e outras terapias, no entanto, as terapias aprovadas raramente são curativas.

Agora é bem aceito que os tumores são capazes de escapar da detecção e erradicação pelo sistema imunológico, embora muitos tipos de tumores, particularmente o melanoma, sejam capazes de provocar uma forte resposta imune (Swann, 2007). O trabalho mecanicista substancial nos últimos anos revelou o papel fundamental das células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) em mascarar as células cancerígenas do sistema imunológico, promovendo a progressão do tumor e a resistência à imunoterapia contra o câncer. O efeito imunossupressor das MDSCs depende da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS). Altos níveis dessas moléculas reativas e seus subprodutos, como a nitrotirosina, foram correlacionados com resultados clínicos ruins no melanoma. As terapias de melanoma atualmente disponíveis não visam MDSCs.

Em animais, o RTA 408 reduz significativamente a carga de nitrotirosina do tumor, inibe a atividade de MDSCs e aumenta a atividade anticâncer de células T em doses relevantes. Assim, por meio da inibição da atividade de MDSC e da supressão de ROS/RNS tumorais, o RTA 408 pode funcionar em combinação com agentes terapêuticos ativadores de células T, como o ipilimumabe, para aumentar a resposta imune anticancerígena natural. O RTA 408 também tem efeitos anticancerígenos diretos por meio da inibição do NF-kappa B. A ativação crônica do NF-kappa B está associada à progressão do tumor, metástase e resistência à terapia.

Este estudo proposto foi concebido para avaliar a segurança, eficácia, farmacodinâmica e farmacocinética da omaveloxolona (RTA 408) em combinação com ipilimumabe ou nivolumabe em pacientes com melanoma irressecável ou metastático.

Neste estudo aberto, multicêntrico, de escalonamento de dose, Fase 1b/2, os pacientes qualificados receberão omaveloxolona (RTA 408) no nível de dose atribuído em combinação com ipilimumabe ou nivolumabe. Os pacientes receberão omaveloxolona (RTA 408) por via oral uma vez ao dia durante 1 semana antes do início de ipilimumabe ou nivolumabe. Para pacientes tratados com ipilimumabe, o período inicial será seguido por omaveloxolona (RTA 408) por via oral uma vez ao dia em combinação com ipilimumabe administrado nas Semanas 1, 4, 7 e 10. Após a semana 10, os pacientes receberão tratamento de manutenção apenas com omaveloxolona (RTA 408) uma vez ao dia. Para pacientes tratados com nivolumab, o período inicial será seguido por omaveloxolona (RTA 408) por via oral uma vez ao dia em combinação com nivolumab administrado aproximadamente a cada duas semanas, conforme indicado clinicamente. Cada paciente continuará no nível de dosagem de omaveloxolona (RTA 408) atribuído até que ocorra progressão da doença, toxicidade que exija descontinuação do medicamento do estudo (ou seja, RTA 408), o paciente tenha completado aproximadamente 72 semanas de tratamento, o paciente seja descontinuado do medicamento do estudo por outro motivo, ou o paciente retirou o consentimento. Os pacientes retornarão 4 semanas após a conclusão do tratamento com omaveloxolona (RTA 408) para uma consulta de acompanhamento.

O nível de dose inicial de omaveloxolona (RTA 408) para a primeira coorte de escalonamento de dose neste estudo foi selecionado com base nos dados farmacodinâmicos e de segurança disponíveis de um estudo de Fase 1 do RTA 408 (NCT02029729). As coortes subsequentes serão inscritas em níveis de dose com base nos dados disponíveis de segurança e DP deste estudo, mas não serão superiores a 2 vezes acima do nível de dose anterior.

Fase 1b (escalonamento de dose): Na parte da fase 1b/2 deste estudo, 12 pacientes serão inscritos em cada coorte de dose, com seis pacientes recebendo omaveloxolona (RTA 408) mais ipilimumabe e os seis restantes recebendo rTA 408 mais nivolumabe. As coortes subsequentes avaliarão o escalonamento das doses de omaveloxolona (RTA 408) administradas em combinação com ipilimumabe ou nivolumabe. As decisões de escalonamento de dose serão baseadas na revisão contínua de todas as informações de segurança disponíveis para os pacientes inscritos.

Fase 2: A parte da Fase 2 do estudo pode incluir coortes de expansão separadas consistindo de pacientes tratados com qualquer uma das terapias combinadas. Cada coorte de expansão incluirá 24 pacientes adicionais inscritos no nível de dose selecionado da Fase 2 para atingir um total de 30 pacientes nessa dose de omaveloxolona (RTA 408) em combinação com ipilimumabe ou nivolumabe.