RTA 408 Cápsulas en Pacientes con Melanoma - REVEAL

El melanoma maligno es una de las principales causas de muerte por neoplasias malignas cutáneas y representa aproximadamente las tres cuartas partes de todas las muertes por cáncer de piel. Para los melanomas metastásicos o irresecables, las opciones de tratamiento estándar incluyen inhibidores del punto de control inmunitario (p. ej., ipilimumab y nivolumab) y otras terapias; sin embargo, las terapias aprobadas rara vez son curativas.

Ahora se acepta que los tumores pueden evadir la detección y erradicación por parte del sistema inmunitario, aunque muchos tipos de tumores, en particular el melanoma, son capaces de provocar una fuerte respuesta inmunitaria (Swann, 2007). El trabajo mecanicista sustancial en los últimos años ha revelado el papel clave de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en el enmascaramiento de las células cancerosas del sistema inmunológico, promoviendo tanto la progresión del tumor como la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer. El efecto inmunosupresor de las MDSC depende de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Los altos niveles de estas moléculas reactivas y sus subproductos, como la nitrotirosina, se han correlacionado con malos resultados clínicos en el melanoma. Las terapias de melanoma actualmente disponibles no se dirigen a las MDSC.

En animales, RTA 408 reduce significativamente la carga de nitrotirosina tumoral, inhibe la actividad de las MDSC y aumenta la actividad anticancerígena de las células T en dosis relevantes. Por lo tanto, a través de la inhibición de la actividad de MDSC y la supresión de ROS/RNS tumoral, RTA 408 puede funcionar en combinación con terapias de activación de células T como ipilimumab para mejorar la respuesta inmunológica natural contra el cáncer. RTA 408 también tiene efectos anticancerígenos directos a través de la inhibición de NF-kappa B. La activación crónica de NF-kappa B se asocia con progresión tumoral, metástasis y resistencia a la terapia.

Este estudio propuesto está diseñado para evaluar la seguridad, la eficacia, la farmacodinámica y la farmacocinética de la omaveloxolona (RTA 408) en combinación con ipilimumab o nivolumab en pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

En este estudio abierto, multicéntrico, de aumento de dosis, de fase 1b/2, los pacientes que reúnan los requisitos recibirán omaveloxolona (RTA 408) al nivel de dosis asignado en combinación con ipilimumab o nivolumab. Los pacientes recibirán omaveloxolona (RTA 408) por vía oral una vez al día durante 1 semana antes del inicio de ipilimumab o nivolumab. Para los pacientes tratados con ipilimumab, el período de preinclusión será seguido por omaveloxolona (RTA 408) por vía oral una vez al día en combinación con ipilimumab administrado en las Semanas 1, 4, 7 y 10. Después de la semana 10, los pacientes recibirán tratamiento de mantenimiento con omaveloxolona (RTA 408) sola una vez al día. Para los pacientes tratados con nivolumab, el período de preinclusión será seguido por omaveloxolona (RTA 408) por vía oral una vez al día en combinación con nivolumab administrado aproximadamente cada dos semanas según esté clínicamente indicado. Cada paciente continuará con el nivel de dosis asignado de omaveloxolona (RTA 408) hasta que ocurra la progresión de la enfermedad, se experimente toxicidad que requiera la suspensión del fármaco del estudio (es decir, RTA 408), el paciente haya completado aproximadamente 72 semanas de tratamiento, se suspenda al paciente del fármaco del estudio por otro motivo, o el paciente retira el consentimiento. Los pacientes regresarán 4 semanas después de completar el tratamiento con omaveloxolona (RTA 408) para una visita de seguimiento.

El nivel de dosis inicial de omaveloxolona (RTA 408) para la primera cohorte de escalada de dosis en este estudio se seleccionó en función de los datos farmacodinámicos y de seguridad disponibles de un estudio de fase 1 de RTA 408 (NCT02029729). Las cohortes posteriores se inscribirán en niveles de dosis basados ​​en la seguridad disponible y los datos de DP de este estudio, pero no serán más de 2 veces superiores al nivel de dosis anterior.

Fase 1b (escalado de dosis): en la parte de la fase 1b/2 de este estudio, se inscribirán 12 pacientes en cada cohorte de dosis, a seis pacientes se les administrará omaveloxolona (RTA 408) más ipilimumab y a los seis restantes se les administrará rTA 408 más nivolumab. Las cohortes posteriores evaluarán el aumento de las dosis de omaveloxolona (RTA 408) administradas en combinación con ipilimumab o nivolumab. Las decisiones de aumento de dosis se basarán en la revisión continua de toda la información de seguridad disponible para los pacientes inscritos.

Fase 2: la parte de la Fase 2 del estudio puede incluir cohortes de expansión separadas que consisten en pacientes tratados con cualquiera de las terapias combinadas. Cada cohorte de expansión incluirá 24 pacientes adicionales inscritos en el nivel de dosis de Fase 2 seleccionado para lograr un total de 30 pacientes en esa dosis de omaveloxolona (RTA 408) en combinación con ipilimumab o nivolumab.