Kapsułki RTA 408 u pacjentów z czerniakiem - UJAWNIJ

Czerniak złośliwy jest główną przyczyną śmierci z powodu nowotworów złośliwych skóry, odpowiadając za około trzy czwarte wszystkich zgonów z powodu raka skóry. W przypadku czerniaków z przerzutami lub nieoperacyjnych standardowe opcje leczenia obejmują inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np.

Obecnie powszechnie przyjmuje się, że nowotwory są w stanie uniknąć wykrycia i wyeliminowania przez układ odpornościowy, mimo że wiele typów nowotworów, zwłaszcza czerniak, jest zdolnych do wywoływania silnej odpowiedzi immunologicznej (Swann, 2007). Znaczna praca mechanistyczna w ostatnich latach ujawniła kluczową rolę komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego (MDSC) w maskowaniu komórek nowotworowych przed układem odpornościowym, promując zarówno progresję nowotworu, jak i oporność na immunoterapię raka. Immunosupresyjne działanie MDSC zależy od produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i reaktywnych form azotu (RNS). Wysokie poziomy tych reaktywnych cząsteczek i ich produktów ubocznych, takich jak nitrotyrozyna, zostały skorelowane ze złymi wynikami klinicznymi w czerniaku. Obecnie dostępne terapie czerniaka nie są ukierunkowane na MDSC.

U zwierząt RTA 408 znacznie zmniejsza obciążenie guza nitrotyrozyną, hamuje aktywność MDSC i zwiększa aktywność przeciwnowotworową komórek T w odpowiednich dawkach. Tak więc, poprzez hamowanie aktywności MDSC i supresję ROS/RNS guza, RTA 408 może działać w połączeniu z lekami aktywującymi komórki T, takimi jak ipilimumab, w celu wzmocnienia naturalnej odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej. RTA 408 ma również bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie NF-kappa B. Przewlekła aktywacja NF-kappa B jest związana z progresją nowotworu, przerzutami i opornością na terapię.

To proponowane badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa, skuteczności, farmakodynamiki i farmakokinetyki omaweloksolonu (RTA 408) w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

W tym otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1b/2 z eskalacją dawki, kwalifikujący się pacjenci otrzymają omaweloksolon (RTA 408) w przydzielonej dawce w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabem. Pacjenci będą otrzymywać omaweloksolon (RTA 408) doustnie raz dziennie przez 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem lub niwolumabem. W przypadku pacjentów leczonych ipilimumabem po okresie wstępnym zostanie podany doustnie omaweloksolon (RTA 408) raz dziennie w skojarzeniu z ipilimumabem podawanym w 1., 4., 7. i 10. tygodniu. Po 10. tygodniu pacjenci będą otrzymywać leczenie podtrzymujące samym omaweloksolonem (RTA 408) raz na dobę. W przypadku pacjentów leczonych niwolumabem po okresie wstępnym podaje się doustnie omaweloksolon (RTA 408) raz dziennie w skojarzeniu z niwolumabem, podawanym mniej więcej co dwa tygodnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Każdy pacjent będzie kontynuował leczenie przypisanym poziomem dawki omaweloksolonu (RTA 408) do czasu wystąpienia progresji choroby, wystąpienia toksyczności wymagającej odstawienia badanego leku (tj. RTA 408), ukończenia przez pacjenta około 72 tygodni leczenia, przerwania leczenia badanego leku z innego powodu lub pacjent wycofuje zgodę. Pacjenci wrócą 4 tygodnie po zakończeniu leczenia omaweloksolonem (RTA 408) na wizytę kontrolną.

Początkowy poziom dawki omaweloksolonu (RTA 408) dla pierwszej kohorty ze zwiększaniem dawki w tym badaniu został wybrany na podstawie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakodynamiki z badania fazy 1 RTA 408 (NCT02029729). Kolejne kohorty zostaną włączone do poziomów dawek w oparciu o dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i PD z tego badania, ale nie będą one większe niż 2-krotnie powyżej poprzedniego poziomu dawki.

Faza 1b (eskalacja dawki): W fazie 1b/2 fazy tego badania, 12 pacjentów zostanie włączonych do każdej kohorty dawkowania, z sześcioma pacjentami otrzymującymi omaweloksolon (RTA 408) plus ipilimumab, a pozostałym sześciu pacjentom - rTA 408 plus niwolumab. Kolejne kohorty ocenią zwiększanie dawek omaweloksolonu (RTA 408) podawanego w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabem. Decyzje o zwiększeniu dawki będą podejmowane na podstawie bieżącego przeglądu wszystkich dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa włączonych pacjentów.

Faza 2: Część badania fazy 2 może obejmować oddzielne kohorty ekspansyjne składające się z pacjentów leczonych jedną z terapii skojarzonych. Każda rozszerzona kohorta będzie obejmować dodatkowych 24 pacjentów włączonych do wybranego poziomu dawki fazy 2, aby osiągnąć całkowitą liczbę 30 pacjentów dla tej dawki omaweloksolonu (RTA 408) w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabem.