RTA 408 tobolky u pacientů s melanomem – ODHAZÍTE

Maligní melanom je hlavní příčinou úmrtí na kožní malignity a představuje přibližně tři čtvrtiny všech úmrtí na rakovinu kůže. U metastatických nebo neresekabilních melanomů standardní léčebné možnosti zahrnují inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. ipilimumab a nivolumab) a další terapie, nicméně schválené terapie jsou zřídka kurativní.

Nyní je dobře přijímáno, že nádory jsou schopny uniknout detekci a eradikaci imunitním systémem, i když mnoho typů nádorů, zejména melanom, je schopno vyvolat silnou imunitní odpověď (Swann, 2007). Značná mechanistická práce v posledních letech odhalila klíčovou roli myeloidních supresorových buněk (MDSC) při maskování rakovinných buněk před imunitním systémem, což podporuje jak progresi nádoru, tak odolnost vůči imunoterapii rakoviny. Imunosupresivní účinek MDSC je závislý na produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a reaktivních forem dusíku (RNS). Vysoké hladiny těchto reaktivních molekul a jejich vedlejších produktů, jako je nitrotyrosin, korelovaly se špatnými klinickými výsledky u melanomu. V současnosti dostupné terapie melanomu se nezaměřují na MDSC.

U zvířat RTA 408 významně snižuje zátěž nádoru nitrotyrosinem, inhibuje aktivitu MDSC a zvyšuje protirakovinnou aktivitu T-buněk v příslušných dávkách. Tak prostřednictvím inhibice aktivity MDSC a suprese nádorových ROS/RNS může RTA 408 fungovat v kombinaci s terapeutiky aktivujícími T-buňky, jako je ipilimumab, aby se zvýšila přirozená imunitní protirakovinná odpověď. RTA 408 má také přímé protirakovinné účinky prostřednictvím inhibice NF-kappa B. Chronická aktivace NF-kappa B je spojena s progresí nádoru, metastázami a rezistencí vůči terapii.

Tato navrhovaná studie je navržena tak, aby zhodnotila bezpečnost, účinnost, farmakodynamiku a farmakokinetiku omaveloxolonu (RTA 408) v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumabem u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem.

V této otevřené, multicentrické studii fáze 1b/2 s eskalací dávky budou pacienti, kteří se kvalifikují, dostávat omaveloxolon (RTA 408) v přidělené dávce v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumabem. Pacienti budou dostávat omaveloxolon (RTA 408) perorálně jednou denně po dobu 1 týdne před zahájením léčby ipilimumabem nebo nivolumabem. U pacientů léčených ipilimumabem bude po úvodním období následovat omaveloxolon (RTA 408) perorálně jednou denně v kombinaci s ipilimumabem podávaným v týdnech 1, 4, 7 a 10. Po 10. týdnu budou pacienti dostávat udržovací léčbu samotným omaveloxolonem (RTA 408) jednou denně. U pacientů léčených nivolumabem bude po úvodním období následovat omaveloxolon (RTA 408) perorálně jednou denně v kombinaci s nivolumabem podávaným přibližně každé dva týdny, jak je klinicky indikováno. Každý pacient bude pokračovat s přidělenou úrovní dávky omaveloxolonu (RTA 408), dokud nedojde k progresi onemocnění, dokud se neprojeví toxicita vyžadující vysazení studovaného léku (tj. RTA 408), pacient dokončí přibližně 72 týdnů léčby, pacient nebude studovaný lék z jiného důvodu, nebo pacient odvolá souhlas. Pacienti se vrátí 4 týdny po dokončení léčby omaveloxolonem (RTA 408) na kontrolní návštěvu.

Počáteční hladina omaveloxolonu (RTA 408) pro první kohortu s eskalací dávky v této studii byla vybrána na základě dostupných bezpečnostních a farmakodynamických údajů ze studie fáze 1 RTA 408 (NCT02029729). Následující kohorty budou zařazeny v úrovních dávek na základě dostupných údajů o bezpečnosti a PD z této studie, ale nebudou vyšší než 2krát vyšší než předchozí úroveň dávky.

Fáze 1b (eskalace dávky): V části fáze 1b/2 této studie bude do každé dávkové kohorty zařazeno 12 pacientů, přičemž šesti pacientům bude podáván omaveloxolon (RTA 408) plus ipilimumab a zbývajícím šesti bude podáván rTA 408 plus nivolumab. Následující kohorty vyhodnotí eskalaci dávek omaveloxolonu (RTA 408) podávaného v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumabem. Rozhodnutí o zvýšení dávky budou vycházet z průběžného hodnocení všech dostupných informací o bezpečnosti pro registrované pacienty.

Fáze 2: Fáze 2 části studie může zahrnovat samostatné expanzní kohorty sestávající z pacientů léčených některou z kombinovaných terapií. Každá expanzní kohorta bude zahrnovat dalších 24 pacientů zařazených na zvolené úrovni dávky 2. fáze, aby bylo dosaženo celkem 30 pacientů s touto dávkou omaveloxolonu (RTA 408) v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumabem.