RTA 408 kapsler hos pasienter med melanom - REVEAL

Malignt melanom er en ledende dødsårsak fra kutane maligniteter, og står for omtrent tre fjerdedeler av alle hudkreftdødsfall. For metastatiske eller ikke-opererbare melanomer inkluderer standardbehandlingsalternativer immunkontrollpunkthemmere (f.eks. ipilimumab og nivolumab) og andre terapier, men godkjente terapier er sjelden helbredende.

Det er nå godt akseptert at svulster er i stand til å unngå påvisning og utryddelse av immunsystemet, selv om mange tumortyper, spesielt melanom, er i stand til å fremkalle en sterk immunrespons (Swann, 2007). Betydelig mekanistisk arbeid de siste årene har avslørt nøkkelrollen til myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) i å maskere kreftceller fra immunsystemet, og fremme både tumorprogresjon og motstand mot kreftimmunterapi. Den immundempende effekten av MDSC-er er avhengig av produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS). Høye nivåer av disse reaktive molekylene og deres biprodukter, som nitrotyrosin, har blitt korrelert med dårlige kliniske utfall ved melanom. For tiden tilgjengelige melanomterapier er ikke rettet mot MDSCer.

Hos dyr reduserer RTA 408 signifikant tumornitrotyrosinbelastningen, hemmer aktiviteten til MDSC-er og øker T-celle-antikreftaktivitet ved relevante doser. Gjennom hemming av MDSC-aktivitet og undertrykkelse av tumor ROS/RNS, kan RTA 408 derfor fungere i kombinasjon med T-celleaktiverende terapeutika som ipilimumab for å forsterke den naturlige immunresponsen mot kreft. RTA 408 har også direkte antikrefteffekter via hemming av NF-kappa B. Kronisk aktivering av NF-kappa B er assosiert med tumorprogresjon, metastaser og motstand mot terapi.

Denne foreslåtte studien er designet for å vurdere sikkerheten, effekten, farmakodynamikken og farmakokinetikken til omaveloxolone (RTA 408) i kombinasjon med ipilimumab eller nivolumab hos pasienter med uoperabelt eller metastatisk melanom.

I denne åpne, multisenter, dose-eskalerende, fase 1b/2-studien vil pasienter som kvalifiserer få omaveloxolone (RTA 408) på tildelt dosenivå i kombinasjon med ipilimumab eller nivolumab. Pasienter vil få omaveloxolone (RTA 408) oralt én gang daglig i 1 uke før oppstart av ipilimumab eller nivolumab. For pasienter behandlet med ipilimumab vil innkjøringsperioden bli fulgt av omaveloxolone (RTA 408) oralt én gang daglig i kombinasjon med ipilimumab administrert i uke 1, 4, 7 og 10. Etter uke 10 vil pasientene få vedlikeholdsbehandling med omaveloxolone (RTA 408) alene én gang daglig. For pasienter behandlet med nivolumab vil innkjøringsperioden bli fulgt av omaveloxolone (RTA 408) oralt én gang daglig i kombinasjon med nivolumab administrert omtrent annenhver uke som klinisk indisert. Hver pasient vil fortsette på det tildelte dosenivået omaveloxolone (RTA 408) inntil sykdomsprogresjon oppstår, toksisitet som krever seponering av studiemedikamentet (dvs. RTA 408) oppleves, pasienten har fullført ca. 72 ukers behandling, pasienten seponeres fra studiemedisin av en annen grunn, eller pasienten trekker tilbake samtykket. Pasienter vil returnere 4 uker etter fullført omaveloxolone (RTA 408) behandling for et oppfølgingsbesøk.

Startdosenivået for omaveloxolone (RTA 408) for den første doseeskaleringskohorten i denne studien er valgt basert på tilgjengelige sikkerhets- og farmakodynamiske data fra en fase 1-studie av RTA 408 (NCT02029729). Påfølgende kohorter vil bli registrert på dosenivåer basert på tilgjengelige sikkerhets- og PD-data fra denne studien, men de vil ikke være mer enn 2 ganger høyere enn tidligere dosenivå.

Fase 1b (doseeskalering): I fase 1b/2-delen av denne studien vil 12 pasienter bli registrert i hver dosekohort, med seks pasienter administrert omaveloxolone (RTA 408) pluss ipilimumab og de resterende seks administrert rTA 408 pluss nivolumab. Påfølgende kohorter vil vurdere eskalering av doser av omaveloxolone (RTA 408) administrert i kombinasjon med ipilimumab eller nivolumab. Doseeskaleringsbeslutninger vil være basert på løpende gjennomgang av all tilgjengelig sikkerhetsinformasjon for innrullerte pasienter.

Fase 2: Fase 2-delen av studien kan inkludere separate ekspansjonskohorter bestående av pasienter behandlet med en av kombinasjonsterapiene. Hver ekspansjonskohort vil inkludere ytterligere 24 pasienter registrert på det valgte fase 2-dosenivået for å oppnå totalt 30 pasienter ved den omaveloxolone (RTA 408) dosen i kombinasjon med ipilimumab eller nivolumab.