RTA 408-capsules bij patiënten met melanoom - ONTHULLEN

Kwaadaardig melanoom is een belangrijke doodsoorzaak door huidmaligniteiten en is verantwoordelijk voor ongeveer driekwart van alle sterfgevallen door huidkanker. Voor gemetastaseerde of inoperabele melanomen omvatten standaardbehandelingsopties immuuncontrolepuntremmers (bijv. ipilimumab en nivolumab) en andere therapieën, maar goedgekeurde therapieën zijn zelden curatief.

Het is nu algemeen aanvaard dat tumoren detectie en uitroeiing door het immuunsysteem kunnen omzeilen, ook al zijn veel tumortypes, met name melanoom, in staat om een ​​sterke immuunrespons op te wekken (Swann, 2007). Substantieel mechanistisch werk in de afgelopen jaren heeft de sleutelrol onthuld van van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) bij het maskeren van kankercellen van het immuunsysteem, waardoor zowel tumorprogressie als weerstand tegen kankerimmunotherapie worden bevorderd. Het immuunonderdrukkende effect van MDSC's is afhankelijk van de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en reactieve stikstofsoorten (RNS). Hoge niveaus van deze reactieve moleculen en hun bijproducten, zoals nitrotyrosine, zijn in verband gebracht met slechte klinische resultaten bij melanoom. Momenteel beschikbare melanoomtherapieën zijn niet gericht op MDSC's.

Bij dieren vermindert RTA 408 de nitrotyrosinebelasting van de tumor aanzienlijk, remt het de activiteit van MDSC's en verhoogt het de antikankeractiviteit van T-cellen bij relevante doses. Dus, door remming van MDSC-activiteit en onderdrukking van tumor-ROS/RNS, kan RTA 408 werken in combinatie met T-cel-activerende therapieën zoals ipilimumab om de natuurlijke immuunrespons tegen kanker te versterken. RTA 408 heeft ook directe kankerbestrijdende effecten via remming van NF-kappa B. Chronische activering van NF-kappa B wordt in verband gebracht met tumorprogressie, metastase en weerstand tegen therapie.

Deze voorgestelde studie is opgezet om de veiligheid, werkzaamheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van omaveloxolon (RTA 408) in combinatie met ipilimumab of nivolumab te beoordelen bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom.

In deze open-label, multicenter, dosis-escalatie, fase 1b/2-studie, zullen patiënten die hiervoor in aanmerking komen omaveloxolon (RTA 408) krijgen op het toegewezen dosisniveau in combinatie met ipilimumab of nivolumab. Patiënten krijgen omaveloxolon (RTA 408) eenmaal daags oraal gedurende 1 week voorafgaand aan de start van ipilimumab of nivolumab. Voor patiënten die met ipilimumab worden behandeld, wordt de inloopperiode gevolgd door eenmaal daags oraal omaveloxolon (RTA 408) in combinatie met ipilimumab toegediend in week 1, 4, 7 en 10. Na week 10 krijgen patiënten eenmaal daags een onderhoudsbehandeling met alleen omaveloxolon (RTA 408). Voor patiënten die met nivolumab worden behandeld, wordt de inloopperiode gevolgd door eenmaal daags oraal omaveloxolon (RTA 408) in combinatie met nivolumab, ongeveer elke twee weken toegediend, zoals klinisch geïndiceerd. Elke patiënt zal doorgaan met het toegewezen dosisniveau omaveloxolon (RTA 408) totdat ziekteprogressie optreedt, toxiciteit wordt ervaren die stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. RTA 408) vereist, de patiënt ongeveer 72 weken behandeling heeft voltooid, de patiënt wordt stopgezet met de onderzoeksgeneesmiddel om een ​​andere reden, of de patiënt trekt zijn toestemming in. Patiënten komen 4 weken na voltooiing van de behandeling met omaveloxolon (RTA 408) terug voor een vervolgbezoek.

Het startdosisniveau van omaveloxolon (RTA 408) voor het eerste cohort met dosisescalatie in deze studie is geselecteerd op basis van de beschikbare veiligheids- en farmacodynamische gegevens van een fase 1-studie van RTA 408 (NCT02029729). Volgende cohorten zullen worden ingeschreven op dosisniveaus op basis van beschikbare veiligheids- en PD-gegevens van deze studie, maar ze zullen niet meer dan 2 keer hoger zijn dan het eerdere dosisniveau.

Fase 1b (dosis-escalatie): In het fase 1b/2-gedeelte van dit onderzoek zullen 12 patiënten worden opgenomen in elk dosiscohort, waarbij zes patiënten omaveloxolon (RTA 408) plus ipilimumab krijgen en de overige zes krijgen rTA 408 plus nivolumab. Volgende cohorten zullen beoordelen of de dosis omaveloxolon (RTA 408) die wordt toegediend in combinatie met ipilimumab of nivolumab, moet worden verhoogd. Beslissingen over dosisescalatie zullen worden gebaseerd op een voortdurende beoordeling van alle beschikbare veiligheidsinformatie voor geregistreerde patiënten.

Fase 2: Het fase 2-gedeelte van het onderzoek kan afzonderlijke uitbreidingscohorten omvatten, bestaande uit patiënten die met een van de combinatietherapieën worden behandeld. Elke uitbreidingscohort zal 24 extra patiënten omvatten die zijn ingeschreven met het geselecteerde fase 2-dosisniveau om in totaal 30 patiënten te bereiken met die dosis omaveloxolon (RTA 408) in combinatie met ipilimumab of nivolumab.