RTA 408 kapsler til patienter med melanom - REVEAL

Malignt melanom er en førende dødsårsag som følge af kutane maligniteter, der tegner sig for cirka tre fjerdedele af alle hudkræftdødsfald. For metastatiske eller ikke-operable melanomer omfatter standardbehandlingsmuligheder immun checkpoint-hæmmere (f.eks. ipilimumab og nivolumab) og andre terapier, dog er godkendte terapier sjældent helbredende.

Det er nu velkendt, at tumorer er i stand til at undgå påvisning og udryddelse af immunsystemet, selvom mange tumortyper, især melanom, er i stand til at fremkalde et stærkt immunrespons (Swann, 2007). Betydeligt mekanistisk arbejde i de senere år har afsløret nøglerollen for myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) i at maskere kræftceller fra immunsystemet, hvilket fremmer både tumorprogression og modstand mod cancerimmunterapi. Den immunsuppressive effekt af MDSC'er er afhængig af produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS). Høje niveauer af disse reaktive molekyler og deres biprodukter, såsom nitrotyrosin, er blevet korreleret med dårlige kliniske resultater i melanom. Aktuelt tilgængelige melanomterapier er ikke rettet mod MDSC'er.

Hos dyr reducerer RTA 408 signifikant tumornitrotyrosinbyrden, hæmmer aktiviteten af ​​MDSC'er og øger T-celle anticanceraktivitet ved relevante doser. Gennem inhibering af MDSC-aktivitet og undertrykkelse af tumor ROS/RNS kan RTA 408 således fungere i kombination med T-celleaktiverende terapeutika, såsom ipilimumab, for at forstærke det naturlige immun-anticancer-respons. RTA 408 har også direkte anticancer-effekter via hæmning af NF-kappa B. Kronisk aktivering af NF-kappa B er forbundet med tumorprogression, metastaser og resistens mod terapi.

Denne foreslåede undersøgelse er designet til at vurdere sikkerheden, effektiviteten, farmakodynamikken og farmakokinetikken af ​​omaveloxolone (RTA 408) i kombination med ipilimumab eller nivolumab hos patienter med inoperabelt eller metastatisk melanom.

I dette åbne multicenter-dosisoptrapning, fase 1b/2-studie vil patienter, der kvalificerer sig, modtage omaveloxolon (RTA 408) på det tildelte dosisniveau i kombination med ipilimumab eller nivolumab. Patienterne vil modtage omaveloxolon (RTA 408) oralt én gang dagligt i 1 uge før påbegyndelse af ipilimumab eller nivolumab. For patienter behandlet med ipilimumab vil indkøringsperioden blive efterfulgt af omaveloxolon (RTA 408) oralt én gang dagligt i kombination med ipilimumab administreret i uge 1, 4, 7 og 10. Efter uge 10 vil patienter modtage vedligeholdelsesbehandling med omaveloxolone (RTA 408) alene én gang dagligt. For patienter behandlet med nivolumab vil indkøringsperioden blive efterfulgt af omaveloxolon (RTA 408) oralt én gang dagligt i kombination med nivolumab administreret cirka hver anden uge som klinisk indiceret. Hver patient vil fortsætte med det tildelte omaveloxolon-dosisniveau (RTA 408), indtil sygdomsprogression forekommer, der opleves toksicitet, der kræver seponering af undersøgelseslægemidlet (dvs. RTA 408), patienten har gennemført ca. 72 ugers behandling, patienten seponeres fra undersøgelse af lægemiddel af en anden årsag, eller patienten trækker samtykket tilbage. Patienterne vil vende tilbage 4 uger efter afslutning af omaveloxolone (RTA 408) behandling til et opfølgningsbesøg.

Startdosisniveauet for omaveloxolon (RTA 408) for den første dosis-eskaleringskohorte i dette studie er blevet udvalgt baseret på tilgængelige sikkerheds- og farmakodynamiske data fra et fase 1-studie af RTA 408 (NCT02029729). Efterfølgende kohorter vil blive indskrevet på dosisniveauer baseret på tilgængelige sikkerheds- og PD-data fra denne undersøgelse, men de vil ikke være større end 2 gange over det tidligere dosisniveau.

Fase 1b (dosis-eskalering): I fase 1b/2-delen af ​​denne undersøgelse vil 12 patienter blive inkluderet i hver dosiskohorte, hvor seks patienter får omaveloxolone (RTA 408) plus ipilimumab og de resterende seks får rTA 408 plus nivolumab. Efterfølgende kohorter vil vurdere eskalering af doserne af omaveloxolone (RTA 408) administreret i kombination med ipilimumab eller nivolumab. Beslutninger om dosiseskalering vil være baseret på løbende gennemgang af alle tilgængelige sikkerhedsoplysninger for indrullerede patienter.

Fase 2: Fase 2-delen af ​​studiet kan omfatte separate ekspansionskohorter bestående af patienter behandlet med en af ​​kombinationsterapierne. Hver ekspansionskohorte vil omfatte yderligere 24 patienter, der er indskrevet på det valgte fase 2-dosisniveau for at opnå i alt 30 patienter ved den omaveloxolon-dosis (RTA 408) i kombination med ipilimumab eller nivolumab.